药物开发的一个根本挑战是优化药物与其靶标的锁钥配合与药物穿过细胞膜并进入该靶标的能力之间的平衡。对细胞渗透性药物的研究通常集中在具有刚性,非极性化学结构的低分子量分子上。然而,新兴的治疗策略通过采用更大,灵活连接的化学实体来打破传统的药物设计规则。
在2022年12月8日发表的一项科学研究中,UCSF研究人员医学博士,卢克·吉尔伯特博士和Kevan Shokat博士的Kevin Lou揭示了对较大分子重要的细胞摄取途径的发现。这些大而复杂的分子以非常规方式与其靶标结合,被靶细胞有效吸收,并可用于制造用于治疗癌症和其他疾病的新药。
通过功能基因组学和化学方法的结合,科学家们发现了一种内源性途径,涉及干扰素诱导的跨膜(IFITM)蛋白,促进细胞摄取各种相关化学型。这些蛋白质存在于质膜中,通常提供细胞对病毒的抗性。
大多数传统药物是遵循简单分子规则的小分子,包括分子大小的限制和分子表面上粘性化学基团的数量。许多关键的药物靶标,例如经常参与癌症的激酶,难以用传统药物选择性靶向。
该研究的第一作者Kevin Lou解释说:
“在药物结合的口袋中,有500多种人类激酶非常相似,因此选择性地靶向该家族的单个成员并导致不良的药物副作用是一项挑战。”。“越来越多的人发现,这种传统框架之外的某些连接分子可以保持类似药物的特性并获得新的作用机制。”。
有许多重要的细胞内药物靶标,研究人员无法用小,紧凑和刚性的分子作为靶标。为了应对这一挑战,科学家们已经采取将多个配体连接成一个化学实体(一种连接的化学型)。这些连接的化学型可以具有增强的效力,更高的选择性和诱导多于一个靶标的缔合的能力。
Lou写道:
“鉴于许多大的二价分子的有利生物活性与传统的被动渗透性概念之间存在差异,我们推断相关的化学型可能劫持细胞过程以协助通过细胞膜。”。
我们选择了mTOR的bitopic抑制剂RapaLink-1作为例子,其分子量远远超出了通用指南。
该团队设计了两种新的相关药物,他们假设这些药物可能利用这种细胞进入途径。他们通过两种已知的白血病蛋白BCL-ABL1抑制剂(称为达沙替尼和阿西替尼)的接头连接组合产生了DasatiLink-1。
由于每种药物都与靶蛋白上的一个独特口袋结合,研究人员推断,链接版本可以将自身固定在两个接触点上,就像一个双管齐下的钥匙插入两个锁中一样,增强其特异性和有效性?
他们还设计了BisRoc-1,将两个化疗药物rocaglamide分子连接在一起,使其能够桥接药物蛋白质靶标的两个拷贝。尽管这两种药物都违反了传统的药物设计原则,但研究小组表明,这两种药物都进入细胞,与其预期目标紧密结合,并且与未连接的版本一样工作。链接版本独特地依赖于靶细胞中的IFITM蛋白表达,支持跨许多类型的链接分子的IFITM途径的一般作用。研究人员表明,DasatiLink-1仅对BCL-ABL1激酶具有特异性,这与未连接时其两种组成药物的特异性更为宽松不同。
Lou解释说:“需要多管齐下的结合机制的连接抑制剂具有更高的选择性。“只要它们能够有效地进入细胞,它们就具有显着的优势。”
“我们发现IFITM蛋白能够使bitopic抑制剂进入细胞,这可能使我们能够靶向疾病中以前不可靶向的蛋白质,”共同通讯作者Luke Gilbert博士和Goldberg Benioff授予前列腺癌转化生物学教授UCSF。“希望我们的研究将为药物设计科学家和病毒学家如何机械地发挥IFITM蛋白的功能提供新的线索。”
科学家们正在化学优化连接的BCR-ABL抑制剂的性质,以提高其效力,并将其定位为BCR-ABL突变型癌症的下一代疗法。吉尔伯特说:“我们也很高兴扩大适合于位点抑制的细胞内靶点的范围。
作者:除第一作者Kevin Lou及其合着作者Luke Gilbert和Kevan Shokat外,本文的其他作者还包括加州大学旧金山分校的Douglas Wassarman,Ziyang Zhang和Megan Moore以及Howard Hughes Medical研究所;Tangpo Yang,Thomas O'Loughlin和旧金山加利福尼亚大学的Jack Taunton;石溪大学的YiTing Paung和Markus Seeliger;马萨诸塞州总医院的Regina Egan和Patricia Greninger;以及麻省总医院和哈佛医学院的Cyril Benes。
参考资料:《New pathway for molecular cancer drug therapies》
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