圣裘德儿童研究医院的科学家报告了迄今为止最全面的研究,该研究描述了急性淋巴细胞白血病(ALL)不同遗传亚型之间药物反应的差异。这些发现为精准医学进一步个性化治疗提供了蓝图。该研究今天发表在Nature Medicine上。
ALL急性淋巴细胞白血病,淋巴细胞癌(一种白细胞)是最常见的儿童癌症。大约98%的ALL急性淋巴细胞白血病患儿在开始治疗后数周内缓解,其中约90%的患儿最终得到治愈。整体的现代治疗是风险适应的,这意味着化疗是根据临床特征,白血病基因组学和微小残留病(MRD)的程度来定制的,MRD是初始治疗后存在的微观水平的癌细胞。
药物基因组学是关于遗传属性如何影响药物反应的研究。圣裘德科学家现在通过研究癌细胞在癌症基因组学背景下对不同疗法的反应,全面研究了ALL急性淋巴细胞白血病的药物基因组学。来自800多名患者的结果显示,所有患者的变异性很大,并且亚型的药物敏感性模式也不同。
通讯作者Jun J.Yang博士说:
“与传统的癌症基因组学研究相比,我们的药物基因组学工作始于定义每位患者的药物反应表型,之后我们研究基因组学以寻找白血病药物敏感性患者间变异性的生物学基础。”圣裘德药学与制药科学系博士。“这种方法揭示了特定基因组改变的治疗意义,这可以通过更好地了解患者对治疗的反应方式和原因来帮助临床医生改变护理。”
名誉教员兼前圣裘德总裁兼首席执行官威廉·埃文斯(William Evans)说:
“这项工作为用于治疗儿童白血病的不同药物的有效性提供了大量新见解。”他与杨共同领导这项研究。“这项工作是圣裘德和整个儿科癌症社区数十年合作研究的产物,圣裘德可能是唯一可以在如此众多的癌症儿童中部署技术以产生这种规模发现的地方。”
研究人员发现,所有预后最有利的亚型都与化疗药物天冬酰胺酶和糖皮质激素的敏感性密切相关。令人惊讶的是,一些亚型在其基因组学上相似,但具有不同的药物敏感性模式。该研究小组还发现,即使考虑到已知的危险因素,根据与预后相关的药物敏感性特征,患者也可分为不同的组。这突出了了解这些群体,所有药物类型对生存结果的重要性。
ALL急性淋巴细胞白血病从功能角度
研究人员研究了新诊断为ALL急性淋巴细胞白血病的儿童,涵盖了不同的St.Jude旗舰总疗法ALL临床试验。这些试验涵盖了20多年的时间,产生了大量独特的患者数据。科学家们确定了白血病细胞对代表白血病基因组学定义的23种分子亚型的患者的18种不同化疗药物的敏感性。
这些发现为以前确定高风险或有利亚型的研究增加了功能性理解。例如,ETV6-RUNX1 ALL具有良好的预测,而BCR-ABL1 ALL预测不佳。这些药物基因组学的发现提供了深入了解为什么具有这些亚型的个体具有某些类型的预后。这些数据的另一个潜在应用是发现药物敏感性的生物学途径,这可能为新的治疗发展铺平道路。例如,Yang实验室的药物基因组学工作先前表明,LCK激活是T-ALL对达沙替尼药物敏感性的基础,使其成为某些白血病的重要靶标,并刺激了一些正在进行的临床试验的发展以测试该概念。
在这项研究中,研究人员分析了数十万个单独的数据点。因此,这项工作为科学界提供了重要资源。
“我们希望我们的数据能够在不久的将来带来更多的发现和新的目标,推动新一代ALL试验,”第一作者Shawn Lee,M.B.B.S.,前身为St.Jude,现为新加坡国立大学医院Khoo Teck Puat国立大学儿童医学院。
结果对世界各地的患者都很重要
Lee说:
“ALL实际上是一种非常异质的疾病-基因组亚型之间存在许多差异,例如表现特征和预后。“现在,我们已经展示了不同亚型之间药物敏感性的差异。”
研究人员希望通过增加人口多样性来扩大研究结果。为了更全面地了解全球儿科ALL药物基因组学,这些努力将为未来的治疗带来生物学上的知情方法。
杨说:
“这项工作是朝着正确的方向迈出的一大步,使ALL治疗个性化,使儿童免于无法对抗癌症的药物的副作用,并引导他们接受癌症可能应对的新疗法,”“它是功能精密医学,不仅涉及遗传学和目标,还涉及为正确的患者使用正确的药物。”
作者和资金
该研究的其他作者是Gary Rosner, Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center; and Wenjian Yang, Yoshihiro Gocho, August John, Lauren Rowland, Brandon Smart, Hannah Williams, Dylan Maxwell, Jeremy Hunt, Wentao Yang, Kristine Crews, Kathryn Roberts, Sima Jeha, Cheng Cheng, Seth Karol, Mary Relling, Hiroto Inaba, Charles Mullighan and Ching-Hon Pui of St. Jude.
该研究得到了美国国立卫生研究院(GM115279,GM141947,CA26487,CA264610,CA021765),新加坡NMRC研究培训奖学金和ALSAC(圣裘德的筹款和宣传组织)的资助。
参考资料:《Pharmacotyping of childhood leukemia provides a blueprint for 'true precision medicine'》
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