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实体瘤免疫靶向治疗的新进展!

近年来,免疫治疗在肿瘤治疗领域有了突飞猛进的进展。多项高质量的循证医学证据证明,免疫治疗可以有效延长PFS、OS等,使患者多方面获益。
对于部分恶性程度较高的癌种,免疫治疗或许能延缓肿瘤进展,为患者争取手术机会。
2021年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上公布了3项意义较为重大的研究,分别探讨了免疫治疗在胰腺癌和携带NRG1融合的实体瘤、HER2阳性晚期实体瘤、RAD51介导的抑制剂在晚期实体瘤和血液癌症患者中应用。医学界肿瘤频道特邀请复旦大学附属肿瘤医院的张剑教授为我们解读这3项研究。

NRG1是一种神经调节蛋白。近年来有研究发现,NRG1融合可过度激活HER3,促进HER2/HER3异源二聚体并激活PI3K/AKT/mTOR信号通路。这一机制的激活会促进细胞增殖和分化,导致肿瘤的发生。
目前,NRG1融合已经在超过10种实体肿瘤类型中被发现,包括许多对标准治疗方法产生耐药性的肿瘤,如乳腺癌、卵巢癌、结直肠癌、肾癌、膀胱癌及肉瘤。
而Zenocutuzumab是一款抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)增强的IgG抗体,它能阻断NRG1融合阳性细胞系的生长以及杀死NRG1融合阳性细胞系,诱导多种肿瘤缩小和持续的肿瘤消退。
本研究共入组47位NGR1的患者,其中12位胰腺癌(PDAC)、25位非小细胞肺癌(NSCLC)、10位其他癌种患者。纳入标准为NRG1+局部进展期、不可切除或转移性实体瘤;既往接受过治疗或对现有标准治疗无法耐受;≥18周岁;ECOG PS≤2。
在入组患者中,NRG1融合伴侣中ATP1B1突变占比最多,而CD74、SLC3A2也不应忽视。
对于入组患者,采取静脉注射Zenocutuzumab 750mg q2w的治疗方案,直至出现进展或不可接受的毒性;每8周进行一次肿瘤测量。主要终点为研究者(INV)-评估的客观反应率。次要终点:每个中心独立放射科医师审查的ORR、缓解持续时间(DOR)和安全性。研究的中位暴露时间为5.5个月左右。
研究发现,本研究中所有瘤种的客观缓解率(ORR)为29%。在PDAC患者中,zenocutuzumab治疗的疗效显著。经确认的部分缓解(PR)42%;疾病稳定(SD)50%;疾病进展(PD)8%;ORR为42%(90%CI 18%-69%);这一结果相当可喜。研究还发现,PDAC患者的CA 199显著下降。
在安全性方面,Zenocutuzumab治疗的不良事件(AEs)大多数为1-2级,无严重胃肠毒性、皮肤毒性和临床心脏毒性。
摘要号2:3004 研究名:MyPathway HER2篮子研究:帕妥珠单抗(P)+ 曲妥珠单抗(H)治疗HER2阳性晚期实体瘤患者的大型、组织未定性的队列研究。
HER2扩增和/或过表达与各种癌症中侵袭性疾病相关。靶向HER2的治疗已经显著改善了乳腺癌患者的生存获益。在所有实体肿瘤中,HER2扩增或过度表达可达2% - 3%,然而靶向HER2治疗是否能适用于其他的实体瘤还需要进一步探索。
MyPathway是一项非随机、开放标签、多中心、Ⅱa期多篮子研究,研究纳入了结直肠癌(n=84)、胆管癌(n=40)、NSCLC(n=27)、胰腺癌(n=10)等共计258个HER2阳性的实体瘤患者。研究采用了帕妥珠单抗 420mg q3w+曲妥珠单抗 6mg/kg q3w的治疗方案,每2个周期评估一次,随后每4个周期评估一次。主要终点为确认评估的ORR,次要终点为疾病控制率(DCR)、DOR、无进展生存期(PFS)、总生存期(OS)、安全性。
结果发现,所有研究人群的ORR为23.3%(95%CI 18.3-28.9),DCR为44.6%(95%CI 38.4-50.9);中位缓解时间为7.9个月(95%CI 6.2-9.3),中位PFS为2.8个月(95%CI 2.7-4.0),中位OS为10.9个月(95%CI 9.2-13.8)。
▌ KRAS突变状态是否影响帕妥珠单抗+曲妥珠单抗的疗效?
进一步分析发现,KRAS突变状态也与疗效有关。KRAS野生型、KRAS突变型与KRAS未知型的ORR分别为25.6%、3.8%和24.2%。帕妥珠单抗+曲妥珠单抗在KRAS野生型、KRAS未知型的患者中表现出较好的效果。
KARS野生型的整体OS相对较好。张剑教授指出,未来KRAS或许也能成为肿瘤免疫治疗方案参考指标,对临床有一定的指导意义。KRAS突变的患者受益较小,因此,应优先使用KRAS抑制剂。
▌ 其他影响疗效的因素
除了KARS亚型,PI3K通路是否突变也会对疗效有一定影响。总体来说,PI3K通路突变的ORR为20%(95%CI 6.8-40.7)、mPFS为1.5个月(95%CI 1.4-4.1),而PI3K通路没有突变的ORR为23.6%(95%CI 18.3-29.6)、mPFS为2.9个月(95%CI 2.7-4.2)。
PI3K通路突变与PFS的关系
在HER2扩增/过度表达这部分患者中,HER2突变、HER2未突变和HER2突变状态未知的患者的ORR分别为30%(95%CI 11.9-54.3)、37%(95%CI 15.1-27.5)和28.3%(95%CI 17.5-41.4);而mPFS分别为5.5个月(95%CI 1.6-8.3)、2.8个月(95%CI 2.6-4.0)和2.8(95%CI 1.4-5.4)。
在安全性方面,治疗后出现严重不良反应占4.7%;3~4级的不良反应为11.2%,其中最常出现的不良事件为腹泻、输液不良反应和贫血(均为1.6%)。
综上所述,帕妥珠单抗+曲妥珠单抗对于KRAS野生型的患者有一定受益,且较为安全。未来将有可能成为HER2+阳性的晚期实体瘤患者治疗方案之一。
摘要号3:3006 研究名:CYT-0851(首创抑制RAD51介导同源重组的抑制剂)在晚期实体瘤和血液癌症患者中的首次人体I期研究。
癌细胞的“不死”依赖某些基因突变。在癌细胞中,高水平的DNA损伤会通过选择性抑制DNA修复,抑制其合成致死效应。
既往有实验证明,CYT-0851能够抑制RAD51介导的DNA修复,同时增加了γH2AX导致的DNA损伤。
CYT-0851与对照组的DNA修复和损伤对比
ASCO会议公布了CYT-0851的1期临床试验结果。该实验采用了28天连续口服给药的方案,采用的剂量为3+3剂量递增。患者纳入标准为:ECOG 0-1;确诊为复发和难治性的B细胞恶性肿瘤,包括非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病)和多发性骨髓瘤;其他实体瘤病史,如乳腺癌、卵巢癌、软组织肉瘤、头颈癌、小细胞肺癌和胰腺癌。主要排除标准为:既往异基因干细胞移植;中细粒细胞绝对计数;血小板;血红蛋白
研究共纳入39位患者,其中35例接受治疗。23例停止治疗(其中19例出现疾病进展,2例患者决定放弃,1例因医生决定放弃,1例出现肝功能异常的不良事件),还有12例继续治疗。
安全性方面,没有出现剂量限制性毒性;没有出现严重的治疗相关不良事件;无明显骨髓抑制;无治疗相关的中断治疗。
CYT-0851虽然是Ⅰ期临床试验,但表现出了较好的治疗前景与安全性。

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