入侵的军队需要稳定的燃料和武器供应。当入侵者是细胞时也是如此,例如当肿瘤细胞脱离其邻居并在称为转移的过程中扩散到身体的其他部位时 - 这是癌症中最致命的部分。
现在,杜克大学领导的一项针对秀丽隐杆线虫的研究为入侵细胞如何聚集并将燃料部署到入侵前线以为其细胞突破机器提供动力提供了新的见解。
在《发育细胞》杂志上的一项研究中,杜克大学生物学教授大卫舍伍德及其同事发现了两种葡萄糖转运蛋白,当它们失活时,它们会破坏入侵蠕虫细胞的能量供应,甚至阻止其中一些细胞进入它们的轨道。
这些发现最终可能会导致新的方法来切断允许癌细胞在人体中转移的供应线。
“这很重要,因为它为我们提供了一个新的治疗目标的侵袭性细胞方面,”舍伍德说。
众所周知,转移性癌症难以治疗。大多数抗癌药物通过破坏肿瘤细胞或减缓其生长来发挥作用。但在已获批临床使用的 200 多种抗癌药物中,只有极少数能真正阻止癌症从原始肿瘤中脱离并扩散到其他器官——这是绝大多数癌症相关死亡的罪魁祸首。
“我们没有针对这一步骤的疗法,因为我们对细胞如何突破组织屏障没有很好的了解,”该论文的资深作者舍伍德说。“这很讽刺,因为它是癌症最致命的方面,但却是我们了解最少的方面。”
部分原因是这个过程很难研究。癌症的扩散是不可预测的,大多数癌细胞会在体内深处转移,超出光学显微镜的范围。
“很难在行为中发现侵入性细胞,”舍伍德说。
因此,舍伍德的实验室研究了一种名为秀丽隐杆线虫的毫米长透明蠕虫的类似过程。在发育中的蠕虫完成其生殖道的构建之前,一种称为锚细胞的特殊细胞必须突破将蠕虫的子宫与外阴分开的致密的片状网格,从而为交配和产卵开辟道路。
蠕虫细胞和人类癌细胞都使用相同的侵入性机制:一连串活塞状突起从细胞表面发芽并撞击组织屏障,为细胞通过的路径开辟道路,就像冲出逃生隧道一样。
问题是,“这些机器的动力是什么?”第一作者、杜克大学细胞生物学博士生 Aastha Garde 说。“我们是否可以针对它而不是机器本身,剥夺它们的能源,使机器停止工作?”
研究人员使用连接到强大显微镜的相机来观察比沙粒小数百倍的微小蠕虫细胞,并观察它们的“入侵”行为。
Garde 展示了一个入侵细胞的延时,因为它推动并楔入邻近组织。该电池设计有一个传感器,每当一种称为 ATP 的能量携带分子达到一定水平时,该传感器就会亮起,就像细胞燃料计一样。就在细胞快要突破的时候,细胞前线的后方出现了一阵光芒,露出了突破时的ATP倾泻。
研究人员表示,这种 ATP 是由称为线粒体的细胞器(细胞的能量工厂)产生的,线粒体被称为 netrin 的分子信号引导到细胞的入侵前线。
研究人员还筛选了蠕虫大约 20,000 个基因中的大约 8,300 个,使用一种称为 RNA 干扰的技术将它们一个一个沉默,以查看蠕虫细胞是否仍然能够突破。
他们确定了两个编码门样蛋白的基因,称为 FGT-1 和 FGT-2。它们在入侵之前沿着细胞边界积聚,让更多的葡萄糖进入细胞,在那里它被分解成 ATP。
当研究人员停用这些基因时,葡萄糖和 ATP 水平下降,蠕虫细胞停止了它们的传播。通过显微镜,他们可以看到细胞正在努力推出新的活塞状突起,以推动通过,但大多数细胞都被延迟了,三分之一的细胞完全停止了前进。
“没有葡萄糖,锚细胞用来破坏基底膜的整个机制基本上都会受损,”Garde 说。
很多科学家仍然不知道是什么导致癌细胞转移。但研究人员希望他们对蠕虫的研究能够帮助他们“找出细胞入侵的致命弱点”,舍伍德说。
“这是细胞如何破坏的一个方面,这在很大程度上被忽视了,”舍伍德说。“如果我们能阻止这种 ATP 的爆发,我们就可以限制或阻止细胞入侵。”
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