加速葡萄糖摄取和代谢,称为 Warburg 效应,是结肠癌肿瘤内一小群非分裂细胞的特征。肠癌细胞依靠 Warburg 糖酵解来消除有毒的活性氧化物质,而不是为快速分裂的细胞提供能量。由于癌症代谢是癌细胞内的异质特征,因此需要新的研究和研究工具。
Nature Communications上的一篇新论文揭示了癌细胞为重新连接其新陈代谢以实现生长和生存而做出的适应的新见解。这些发现包括对癌症代谢中一个众所周知的特征的挑战,这引发了对在几乎单细胞水平上研究癌细胞代谢的工具的需求。
在 1920 年代,Otto Warburg 观察到癌细胞以不同寻常的方式代谢适应其葡萄糖途径。通常,葡萄糖——细胞运作所需的主要营养物质——被送到细胞的线粒体进行分解以获取能量,这一过程需要氧气。然而,癌细胞似乎会迅速增加其葡萄糖摄取并直接将其发酵成乳酸,即使在氧气和功能性线粒体存在的情况下也是如此。“他称之为有氧糖酵解,但我们将其称为 Warburg 效应,”作者 Raul Mostoslavsky 博士说,他是麻省总癌症中心的科学联合主任,也是哈佛医学院肿瘤学(医学)Laurel Schwartz 教授.近 15 年来,研究人员一直试图解释为什么癌细胞会这样做。
在这篇论文中,莫斯托斯拉夫斯基的团队研究了结肠癌肿瘤以了解更多信息。他们开发了一种荧光报告基因,仅对肿瘤细胞中的糖酵解标记物进行染色。使用该记者和布莱根妇女医院的合作者 Nathalie Agar 开发的质谱成像方法,研究人员发现并非结肠癌细胞内的所有细胞都依赖于 Warburg 糖酵解。“我们发现这种代谢适应不会发生在整个肿瘤中,只会发生在没有分裂的异质组中,”莫斯托斯拉夫斯基说。他的团队已经在鳞状细胞癌中发表了这种异质性特征,但这是第一次在结肠癌和非分裂细胞中发现这种特征。
“真正让我们吃惊的是,当我们用细胞增殖标记物对肿瘤细胞进行染色时,它们是相互排斥的,”Mostoslavsky 补充道。在完全转化的结肠癌中,进行 Warburg 糖酵解的细胞没有分裂。“这完全挑战了 Warburg 效应的教条,”他补充道。在过去的 10 到 15 年中,大多数从事癌症代谢工作的研究人员认为,癌细胞会进行 Warburg 糖酵解,以将葡萄糖用于生物质生产或快速增殖。“相反,我们发现他们这样做的主要原因是减少活性氧或 ROS。”活性氧在葡萄糖分解和能量产生过程中会损害细胞:“细胞进行 Warburg 代谢以防止 ROS 积累。”
这项研究表明,Warburg 糖酵解确实在癌细胞中是真实存在的,并且是一种需要的适应。“但这不是我们过去认为的原因,”莫斯托斯拉夫斯基说。“这意味着我们需要重新考虑我们如何研究癌症代谢。”过去 10 年研究癌症代谢取得的大部分进展来自代谢组学的质谱分析,这需要许多细胞。问题是缺乏分析细胞异质性的方法。“如果代谢适应发生在某些癌细胞或其他癌细胞中,你将无法用现有的技术确定这一点,”他说。“我们现在知道 Warburg 糖酵解是肿瘤中发生的异质特征,因此我们需要开发工具,使我们能够以单细胞方式研究肿瘤。
在本文中,该团队依靠一种新颖的质谱成像工具来获得几乎以单细胞分辨率的数据。Mostoslavsky 说:“很明显,癌症代谢是高度异质的,因此我们需要像这样的新工具来研究和定义肿瘤中的这些代谢特征。”
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