根据威尔康奈尔医学院和康奈尔大学伊萨卡校区的研究人员的一项研究,被称为弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 (DLBCL) 的侵袭性和相对常见的淋巴瘤具有关键的代谢脆弱性,可使这些癌症“挨饿”。
研究表明,一种名为 ATF4 的蛋白质是一种控制数百个基因活动的遗传主开关,在支持 DLBCL 的快速生长方面发挥着关键作用。科学家们发现,在 DLBCL 细胞中沉默 ATF4 实质上是让细胞陷入饥饿状态并减缓它们的生长——而靶向 ATF4 以及一种密切相关的代谢蛋白 SIRT3 甚至进一步增强了这种抗癌作用。
“ATF4 代表了 DLBCL 中一个关键且可利用的漏洞——无论怎么触发它们的特定基因突变,似乎都存在这种漏洞,” Ari Melnick 博士说。
淋巴瘤起源于淋巴组织或其他淋巴组织的恶性肿瘤,由于淋巴组织几乎在全身都有分布,其疾病种类极其复杂,有近百种亚型。
恶性淋巴瘤的表现比较隐匿,不易被察觉,能够早期发现症状,及时就诊,治愈率会大大提高。一些早期信号特别值得重视:
(1)淋巴结肿大:包括浅表和深部淋巴结,其特点是肿大的淋巴结呈进行性、无痛性,质硬,多可推动,彼此不粘连。以颈部为主,其次为腋窝、腹股沟淋巴结。
(2)造血系统:呈贫血象,与骨髓受累有关。
(3)消化系统:约30%有胃、胰、肠受累,可有吸收不良,甚至腹水
(4)脾肿大:约30%累及于脾,多出现于后期,一般为反应性增生,或肉芽肿形成。
(5)肝损坏:可由于肝损坏而导致黄疸。
(6)肾受累:约13有肾浸润,严重出现肾衰。
(7)骨转移:约5~15%,出现骨痛。
(8)肺浸润:胸腔积液为多,可占13~23%。
(9)全身症状:发热、消瘦、盗汗、瘙痒,尤其瘙痒为何杰金氏病的特异症状。
绝大多数淋巴瘤是所谓的非霍奇金淋巴瘤,DLBCL 约占其中的三分之一,或在美国每年约 25,000 例。DLBCL 的生长速度相对较快且具有侵袭性,尽管近几十年来淋巴瘤治疗取得了许多进展,但仍有约 40% 的病例未治愈——这一统计数据强调了对新治疗策略的需求。
Melnick 博士、Lin 博士和他们的同事在这项研究中着手研究 SIRT3,它存在于线粒体中,线粒体是我们细胞中微小的、燃烧氧气的燃料反应器,对于为细胞活动提供动力至关重要。研究小组在 2019 年的一项研究中发现,SIRT3 通过加速产生细胞增殖所需的分子构件的生化反应,有力地支持 DLBCL 的生长和存活。
在这项新研究中,研究人员进一步探索了 SIRT3 如何促进 DLBCL 生长,并发现它做到这一点的重要方法之一是增加另一种影响代谢的蛋白质 ATF4 的产生。
他们的实验表明,SIRT3 加速 DLBCL 新陈代谢,减少了细胞用来制造蛋白质和促进其生长的氨基酸库。这种减少相当于一种饥饿信号,激活了 ATF4 的产生,这反过来又增加了氨基酸的产生和输入,进一步维持了 DLBCL 的恶性增殖。
Melnick 博士和 Lin 博士在他们 2019 年的研究中开发了一种选择性 SIRT3 抑制剂,并表明它可以杀死 DLBCL 细胞,而不管它们携带的癌症驱动突变如何。在这项新研究中,研究人员表明,抑制 SIRT3 会导致特定氨基酸的积累,这些氨基酸是由处理过的细胞蚕食自身蛋白质而产生的。这种情况基本上诱使 DLBCL 细胞表现得好像它们有足够的营养供应,并导致 ATF4 产生矛盾的抑制,进而导致更严重的饥饿。
研究人员进一步利用这种效应来获得治疗益处,试验了一种阻断 ATF4 活化的化合物,发现它对 DLBCL 细胞具有类似的广泛影响。此外,他们发现结合 ATF4 和 SIRT3 的阻滞剂具有惊人的淋巴瘤细胞杀伤作用——比单独使用任何一种阻滞剂都强得多。因此,结合 ATF4 和 SIRT3 抑制剂似乎是一种有前途的对抗 DLBCL 的策略。
“这项研究的一个真正有趣的事情是,它显示了营养状况,原则上甚至来自患者的饮食,如何深刻影响癌细胞的活动,”
该团队现在正在进行进一步的实验,以寻找针对 SIRT3-ATF4 轴治疗 DLBCL 的最佳方法。
“我的实验室研究 sirtuin 酶家族已有 10 多年的历史,但这项研究揭示了 SIRT3、新陈代谢和营养或压力感应之间的一些非常有趣的联系,”林博士说。“我们很高兴考虑这一发现在治疗淋巴瘤方面的转化潜力。”
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