前面两篇文章分享了化疗及靶向药物DLT定义的相关文献这里根据2014年发表的一篇文献做个总结。
相对剂量强度(relative dose intensity,RDI)
2014年,欧洲癌症研究和治疗组织(EORTC)组织了一个靶向药物早期研究剂量限制性毒性和毒性评估建议小组(Dose-Limiting Toxicity and Toxicity Assessment Recommendation Group for Early Trials of Targeted therapies ,DLT-TARGETT),目的是全面描述靶向药物I期试验中报告的所有药物相关毒性(类型、等级、发生周期),并调查它们对患者接受的减少的影响,最终提出针对新型靶向药物I期试验的DLT定义和II期推荐剂量(RP2D)的建议。
01具体推荐
1. 剂量递增和DLT定义
1.1. 剂量递增的时间仍然应该以第一周期(C1)的数据为基础,不应延迟。
1.2. 剂量增加的建议需要考虑到所有可用的信息,特别是在前一剂量水平上(如果可行的话,在当前剂量水平)观察到的超过第一周期的DLTs。
1.3.任何导致RDI显著下降的毒性--无论其等级如何--都应该得到特别关注。
2. 毒性报告
2.1. 应全面报告所有的毒性,以及它们的发生周期,即使是在DLT观察期内没有发生。
2.2. 详细评估AEs的因果关系是关键,应利用所有可用的信息,特别是药物暂停期或剂量减少的影响以及疾病演变和症状演变之间的相关性。
3. RP2D的确定
3.1. 1期研究中的剂量扩展队列应侧重于对剂量确定过程进行微调,如果有需要,可以评估两个剂量水平或给药方案。
3.2.下一步研究的推荐剂量应包括所有可获得的信息--特别是C1后观察到的毒性和不可耐受的临床2级毒性--并以达到>75%的RDI为基础。
上述推荐其实也适用于免疫治疗药物。
02重点内容节选
4家学术机构(英国癌症研究中心、EORTC、加拿大国家癌症研究所和美国国家癌症研究所)和3家制药公司(辉瑞、罗氏和赛诺菲)
2010年6月至2013年7月期间,EORTC总部共联系了16家学术机构和制药公司。在签订合同后,同意提供已完成评估的靶向药物的1期研究的全部毒性数据。
1、该研究共纳入了1999年2月至2013年5月期间开展的54项1期试验。这些试验共包括2084名患者,评估了35种针对不同靶点的药物;48项试验采用3+3设计(包括9项采用 "加速3+3设计 "的试验)。43项(80%)试验达到了MTD,其中40项(74%)确定了RP2D。
2、在599名出现≥ 3 级AEs的患者中,约有一半(49.7%)的患者在第一个周期后(C1)首次出现≥ 3 级毒性,这一比例与≥ 2 级毒性相似。
在C1(传统的DLT评估期)或C1后出现首次1级、2级或3-5级 AE的患者数量
3、总的来说,301名(14.4%)患者在C1中出现第一次≥ 3 级 AE,298名(18.6%)在C1后出现。对于第一次出现≥ 2级 AE的患者,在C1和C1后的比例分别为659(31.6%)和583(36.3%)。
4、189名(9.1%)患者共出现了300个方案规定的DLT(5个1级,28个2级,225个3级和42个≥4级);270个(90.0%)DLT是在C1记录的。最常见的临床DLTs包括疲劳、恶心、呕吐、胃肠功能紊乱和高血压,并且大多在评估小分子药物的试验中观察到。值得注意的是,一些<3级的AE被定义为DLTs,如疲劳、转氨酶升高、恶心、呕吐和粘膜炎。
5、在C1,分别有15%和23%的患者接受了低于75%或90%的预期RDI;C1后,这些患者的比例分别为16-19%和23-29%。这表明,RDI的大幅减少不仅是由C1观察到的严重毒副作用或方案规定的DLT所驱动。
重要的是,分别有72.9%和89.3%的患者在接受<75%和75-90%的C1理论剂量强度时没有报告DLT,这表明大多数患者尽管没有被报告为出现DLT,但确实经历了RDI的减少。值得注意的是,在43名和92名没有出现DLT的患者中,一些1级和2级毒性与C1的RDI减少超过25%有关,包括疲劳、恶心、腹泻、呕吐和厌食。
03讨论节选
有超过一半的3-5级毒性在第一周期后才第一次出现严重AE。这说明有相当一部分严重的毒性反应发生在方案规定的DLT观察期结束后,目前在剂量推荐过程中没有考虑到这个因素。
虽然这些晚期毒性反应的类型通常在1期试验出版物中有所描述,但它们的发生周期通常没有报告。II期试验通常对这些毒性有较好的报告,但RP2D几乎从未被重新评估过。
以前的研究及回顾性分析报告称,与靶向药物相比,细胞毒药物在1期试验中检测到的DLT更能预测开发后期经常发生的高级别毒性,这表明目前的DLT定义可能需要为这些新药物(靶向药物)进行定制。
专家组建议:所有严重的毒性反应都应在1期试验出版物中详细报告,并说明其发生的具体周期,即使是在原方案规定的DLT期结束后发生。
本研究的分析表明,15-20%的患者在试验的任何时候都接受了不到75%的理论RDI,而且一些选定的<3级的毒性导致了C1后RDI的大幅下降。尽管整合PK和PD数据是可取的,因为它们是RP2D过程的其他决定因素,但这些数据无法获得。
然而,问题仍然存在,DLT是否应该被定义为 "任何与药物相关的毒性,导致在DLT观察期内的给药量低于特定的阈值(如75%)",或者RP2D时是否应该达到一个特定的RDI阈值。
药物开发的专家有一个共识,即>75%的预定RDI的阈值是一个可接受的RDI。事实上,无法达到一定的RDI阈值反映了被研究药物在研究剂量水平上的不耐受性,即使该剂量水平与方案规定的DLT无关。
如果在DLT定义中引入这种基于RDI的标准可能具有挑战性(主要是由于实践原因,如对患者间差异的高度敏感性和不延迟剂量递增过程的要求),工作组建议RP2D评估应考虑到任何导致RDI显著下降的毒性(如<75%),同时也应考虑到与PK/PD数据的相关性。
此外,任何RDI的因果关系评估是至关重要的,应在CRF和I期报告中详尽记录。事实上,如果不使用所有可用的信息,包括药物暂停期或剂量减少的影响,以及疾病和症状演变之间的相关性,AEs不应该被默认为 "治疗相关 "的标签。
重要的是,尽管该研究确定了在剂量推荐过程中需要考虑低级别的和延迟的毒性,但1期试验应保持时间和成本效益。以便:
在后期试验中迅速将有效分子带给最大数量的患者
限制暴露在过低--可能无效--剂量下的患者数量
保持药物开发成本对申办方或学术机构的可持续性
因此,1期试验中的剂量递增时间不应推迟,仍应以第1周期的数据为基础。然而,剂量增加的建议应考虑到所有可用的信息,特别是在之前剂量水平上观察到的导致第一周期后RDI大幅下降的毒性。
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