我国首个国产CDK4/6抑制剂——恒瑞医药研发的羟乙磺酸达尔西利片,日前正式获得国家药品监督管理局(NMPA)批准上市,联合氟维司群用于既往接受内分泌治疗后出现疾病进展的激素受体阳性(HR+)、人表皮生长因子受体2 阴性(HER2-)的复发或转移性乳腺癌患者。
事实上,在CDK4/6抑制剂细分市场,辉瑞的哌柏西利(Ibrance,爱博新)一直是“顶流”,尽管在辉瑞内部被COVID-19疫苗抢了风头,但作为一款重磅产品,该药在全球市场仍然处于头部地位。随着诺华的Ribociclib以及礼来的阿贝西利(Abemaciclib)全球相继获批,以及更多创新药和仿制药上市,正在给辉瑞带来越来越大的竞争压力。
恒瑞切入“黄金赛道”
乳腺癌是世界范围内第二大常见肿瘤,也是女性最常见的恶性肿瘤之一。目前国内患者乳腺癌发病率增长迅速,在一些大城市已经位列女性肿瘤发病谱首位,并且近50%患者出现治疗后复发和转移。内分泌治疗为HR+女性乳腺癌患者的标准治疗,但内分泌治疗的原发性和继发性耐药常常导致治疗失败。
CDK4/6是调节细胞周期的关键因子,能够触发细胞周期从生长期(G1期)向 DNA复制期(S期)转变。羟乙磺酸达尔西利片是恒瑞研发的1类新药,是一种口服、高效、选择性小分子CDK4/6抑制剂,能够将细胞周期阻滞于G1期,从而起到抑制肿瘤细胞增殖的作用。
2021年3月,研发代号为SHR-6390的羟乙磺酸达尔西利片被药审中心(CDE)纳入“突破性治疗”名单,并在两个月后被纳入“优先审评品种公示”名单,彼时就引发了学术界和产业界的广泛关注。
本次羟乙磺酸达尔西利片成功获批,是基于多中心、随机、对照、双盲的Ⅲ期临床研究(SHR6390-Ⅲ-301)结果。该研究共入组361例受试者,按照2:1随机入组,分别接受羟乙磺酸达尔西利片或安慰剂联合氟维司群治疗,每28天为一个治疗周期,其中前3周连续服用SHR6390或安慰剂,后1周休息(不服药),治疗直至疾病进展、毒性不可耐受或其他需要终止治疗的情况。
研究结果显示,对于既往使用过内分泌治疗的HR+、HER2-晚期乳腺癌患者,接受羟乙磺酸达尔西利片联合氟维司群对比安慰剂联合氟维司群,可显著延长患者的无进展生存期。
事实上,在乳腺癌领域,CDK4/6抑制剂被誉为乳腺癌治疗领域极具市场潜力的“黄金赛道”。在此基础上,恒瑞医药还针对乳腺癌基因突变亚型进行了广泛的新药研发布局,针对三阴性乳腺癌(TNBC)分型,开发了靶向BRCA突变新药氟唑帕利、Trop 2 ADC,针对HER2+(HR+/-)分型,开发了第二代HER2 ADC等。
临床竞争硝烟渐浓
在羟乙磺酸达尔西利片获批之前,全球范围内共上市了3款CDK4/6抑制剂,2020年全球市场规模接近70亿美元。其中,辉瑞哌柏西利(Ibrance)的销售额为53.92亿美元,占比77.1%。诺华Ribociclib 2020年销售额为6.87亿美元,礼来阿贝西利(Abemaciclib)2020年销售额为9.13亿美元。
中国市场的临床竞争同样开始燃起硝烟。哌柏西利和阿贝西利已经分别于2018年7月、2020年12月通过NMPA批准上市,两款进口药物的价格战已经悄然打响。
去年年初,辉瑞宣布哌柏西利每瓶售价从29799元跌至13667元,降价幅度高达54%;就在前不久结束的最新一轮医保国谈中,礼来先辉瑞一步谈判成功,阿贝西利成为首个进入医保目录的CDK4/6抑制剂。
与此同时,诺华的Ribociclib也加速了在中国的上市脚步。2020年6月,海南博鳌乐城医疗先行区发布《乐城先行区药品清单》,Ribociclib赫然在列,随着乐城全球特药险落地,药物可及性和可负担性正在改善。
CDK4/6作为明星靶点,还有不少企业在国内布局开发Me-too创新药和仿制药。值得关注的是,齐鲁制药研发的哌柏西利首仿药已经于2020年12月成功获批,豪森药业和先声药业的哌柏西利仿制药上市申请也已经得到CDE受理;除此之外,基石药业、贝达药业、必贝特、正大天晴、重庆复创医药等企业的在研品种,也在加速临床开发进程。
临床用药方面,PALOMA-1、PALOMA-2、PALOMA-3、MONALEESA-2、MONALEESA-3、MONARCH-2等一系列研究结果,已经使CDK4/6抑制剂联合来曲唑或氟维司群的临床方案取得了重大突破,对绝经前、绝经后的临床治疗探索也在全面推进,促使乳腺癌患者的生存状况持续获得改善。
业内人士分析认为,随着恒瑞羟乙磺酸达尔西利片成功获批,2022年CDK4/6药物的临床市场,将呈现出进口药和国产药直接竞争的局面。同时,临床选择进一步丰富,医保支付终端落地,也将有望放大中国患者的医疗需求,加速市场扩容。
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