近日,CDE官网显示,辉瑞开发的Ponsegromab注射液获批临床,用于治疗癌症相关恶液质和成人患者心力衰竭。值得注意的是,这是国内首款获批临床的GDF15单抗。
打破癌症恶液质“无药可医”困境
临床发现,许多癌症患者会出现恶液质,这是一种以厌食以及脂肪组织和骨骼肌的进行性丧失为特征的疾病,会导致患者生活质量差和生存率降低。然而,调节恶液质的分子机制仍不清楚,截至目前全球仍还未有相应的治疗方法获批。
2020年7月,美国生物制药公司NGM Biopharmaceuticals、Xtal Biostructures和武田制药的研究人员在Nature Medicine上发表文章证明,单克隆抗体3P10介导的生长分化因子15(GDF15)受体拮抗作用可以逆转小鼠的癌症恶液质。
作为一种内分泌激素,GDF15可以与大脑中的GFRAL受体结合,可导致机体食物摄入减少、体重减轻等,在肥胖、糖尿病、非酒精性脂肪肝、癌症等疾病的发病机制中扮演重要角色,也是各大药企竞相开发的重要靶点。
GDF15与癌症的发生及相关的厌食或恶病质综合征也有重要的关系。一些研究表明,在癌症活检中发现GDF15 mRNA和蛋白的较高表达,如前列腺癌、尿路上皮癌、肾癌、卵巢癌、胰腺癌和结直肠癌,其高表达与多种癌症患者生存期缩短有关。
还有研究表明,GFRAL受体拮抗剂单克隆抗体抑制了共表达RET和GFRAL的细胞中GDF-15诱导的信号传导。在小鼠模型中,这种抗体可以防止恶病质的发生。研究者发现,GDF-15主要通过以下机制发挥作用:干扰DC的激活和成熟;减少树突状细胞对T细胞的诱导和激活作用;阻断有效的免疫细胞外渗和肿瘤浸润;抑制T细胞和NK细胞对肿瘤细胞的杀伤作用;通过产生和增强调节性T细胞的功能,在肿瘤组织中诱发免疫抑制。
目前,聚焦GDF15靶点的药物并不多,适应症多集中于肥胖、癌症及相关恶液质。辉瑞开发的Ponsegromab作为一款研发进度靠前的GDF15单抗,可通过阻断GDF15与GFRAL受体结合发挥治疗作用。
据悉,辉瑞在2021Q4电话会议中公布了ponsegromab的1b期临床数据。结果显示,Ponsegromab 在10名接受抗肿瘤治疗的癌症患者中进行了评估,这些患者在过去6个月内体重减轻超过5%或2%,体重指数低于20公斤/平方米或诊断为肌肉减少症。试验结果表明,Ponsegromab 给药可将癌症恶病质患者的循环GDF-15 水平抑制到低于在健康受试者中观察到的水平。1b 期试验的初步数据显示,与历史安慰剂相比,ponsegromab 治疗导致体重显著增加。即使在第12周停止给药后,仍可以看到体重增加的良好趋势。
新兴靶点热度持续上涨
目前,全球范围内尚未有针对GDF15靶点的新药获批上市,处于临床阶段的药物数量较少。除了辉瑞外,布局该新兴靶点的制药企业还包括强生、诺和诺德、礼来制药、安进、Ngm Biopharmaceuticals、CatalYm GmbH,开发速度最快的在研药物已处于临床2期阶段,针对的肿瘤适应症涵盖了卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌, 乳腺癌, 结直肠癌、非小细胞肺癌等。
CatalYm:CTL-002
CTL-002是德国生物技术公司CatalYm开发的一种人源化的单克隆抗体,旨在中和肿瘤产生的GDF-15来抵消免疫抑制,增强免疫细胞对肿瘤的浸润,改善树突状细胞对T细胞的启动,增强T细胞和NK细胞的肿瘤杀伤作用。临床前数据显示,CTL-002能在体内和体外恢复T细胞(尤其是CD8+T细胞)渗出血管和浸润肿瘤组织的能力。CTL-002能显著降低CD8+ T细胞对内皮细胞层的粘附性,在HV18-MK黑色素瘤小鼠模型中,促进肿瘤浸润白细胞的数量显著增加。
目前,CTL-002的研发进度可以说是与Ponsegromab并驾齐驱,最快已进展到临床2期。在今年举行的ESMO年会上,CatalYm刚公布了1期临床试验GDFATHER-1的结果。该试验评估了CTL-002与PD-1抑制剂nivolumab联合用于治疗最后一线抗PD-1/PD-L1复发/难治性患者的安全性、耐受性及药代动力学数据。疗效方面,DL3-5/4-5的肿瘤消退率为22%-25%,DL3-5的RECIST ORR为17%。安全性和耐受性良好,无4级或5级TEAE及DLT;药代动力学方面,无抗药物抗体(ADA)产生。在大多数接受治疗的患者中,观察到联合治疗和单药治疗时T细胞对肿瘤的浸润有都具有显著增加。
11月22日,CatalYm宣布完成5000万欧元(约4900万美元)的C轮融资,并表明这笔资金将支持其主要候选药物GDF-15中和抗体的持续临床开发。
Ngm Biopharmaceuticals:NGM120
NGM120则是美国生物制药公司NGM Bio研发的一种结合GFRAL并抑制GDF15信号的拮抗剂抗体,主要通过抑制GDF15-GFRAL-RET复合物形成来发挥作用,其开发的主要适应症为转移性胰腺癌等癌症和恶病质。NGM120与GFRAL具有高亲和力,可作为受体介导信号的非竞争性拮抗剂发挥作用。临床前研究也表明,NGM120能减少肿瘤生长并提高胰腺肿瘤模型的存活率。
据悉,NGM120目前进展至II期临床(PINNACLES)。在2021年ESMO年会上,NGM公布了其在进行的一项I期研究,主要评估1a期单药治疗晚期实体瘤患者及1b其联合化疗治疗转移性胰腺癌患者的安全性和耐受性。在1a期单药治疗中,在30mg组合100mg组中分别观察到3例和2例患者(n=20)病情稳定(SD),但没有观察到客观反应。
阿斯利康:AZD8853
与此同时,阿斯利康开发的抗GDF15单抗AZD8853也正在临床1期研究中进行评估,并且已在临床前研究中显示出潜力,针对免疫治疗难治的癌症。
在PD-L1难治性实体瘤小鼠模型中,AZD8853显示出显著的抗肿瘤活性,50%的动物肿瘤完全消退。在2剂AZD8853给药后,观察到肿瘤微环境(TME)中活化的T细胞和DC细胞有所增加。在小鼠中使用抗CD4和抗CD8的T细胞消耗消融了抗GDF15 mAb处理观察到的抗肿瘤活性。总体来说,研究结果表明,对于GDF15高表达的实体瘤患者,AZD8853介导的GDF15抑制可能是一种有吸引力的治疗策略。
不论是辉瑞的ponsegromab 在国内获批临床,还是专注于GDF15单抗开发的CatalYm获得新一轮融资,都在预示着GDF15这一新兴靶点正越来越受到业界关注。事实上,除肿瘤适应症外,GDF15也是目前治疗恶病质及体重减轻的热门研究方向,已有企业GDF-15检测已经获得美国FDA批准,可用于对体重减轻的患者进行针对性检测。此次ponsegromab在国内获批临床,或将掀起GDF15靶点的开发热潮。