莱斯大学(Rice University)的科学家表示,观看木偶剧可以让你了解雌激素在体内的工作原理,他们的研究可能为调节荷尔蒙的新策略打开大门--荷尔蒙有助于预防乳腺癌症和其他疾病。
就像小狗操纵绳子一样,雌激素受体一旦与激素分子结合,就会操纵其结构进入特定的DNA位点,在那里它将增强或抑制基因表达。雌激素受体在乳腺癌中起关键作用,使其成为抑制肿瘤生长的治疗靶点。
本周在美国国家科学院院刊上发表的一项研究解释了雌激素受体α蛋白的特定结构与这些受体如何在分子水平上发挥作用之间的联系。
水稻理论物理学家Peter Wolynes说:“这种分子有两个通常不会相互接触的区域或区域。”该研究的通讯作者。“相反,它们被两个线状结构隔开,令人困惑的是,这两个结构域如何相互沟通?激素结合到结合DNA的结构域的信息是如何传递的?”
使用他的研究小组开发的名为AWSEM的软件来预测蛋白质的结构和动力学,Wolynes和他的水稻研究生团队发现雌激素受体激素调节受到以前未知的分子通讯策略的控制。
“在我职业生涯的大部分时间里,关于蛋白质分子如何发挥作用的主要观点是它们是相当刚性的物体,它们的分子力学涉及像简单机器中的相互作用,使用杠杆和铰链。所以,当你有这些严格的结构,因为它们似乎不像那样工作,所以很奇怪,”Wolynes说。
Wolynes之前的研究发现,线状蛋白质结构可以像章鱼的手臂一样起作用。
他说:“这个严谨的章鱼的手臂找到了一些东西,抓住它,然后自己组织起来。”。“这是我们很久以前发现的一种称为飞行铸造的机制,在许多系统中都可以看到。”
在雌激素受体蛋白的情况下,分子的不同区域通过两条线状结构连接的事实使得难以解释与激素结合的分子区域(称为配体结合结构域)如何与附着于DNA的分子区域或DNA结合结构域连通。
“通过模拟分子的动力学,我们发现当配体结合域改变其结构时,它旋转并将线移动得更远一些,这样做缩短了连接它的线到另一个域,使其与DNA更紧密地接触,就像木偶大师操纵牵线木偶的方式一样,”Wolynes说。
他补充说:“据我们所知,没有人想到这种想法,即两个绳子基本上相互合作,像牵线木偶一样工作。”。
除乳腺癌外,雌激素受体突变还与许多其他疾病和癌症类型有关。
他说:“事实证明,一些使癌症中的雌激素受体失活的突变恰好发生在这个铰链区域,”他说,该区域由线状结构组成。“这是我们现在可以开始分析的东西,我们认为这将为药理学方面的工作人员提供见解,说明为什么雌激素受体中的该区域在某些情况下被禁用而在其他情况下被禁用。”
Wolynes表示,这一发现可能有助于重塑对激素受体分子如何更广泛地发挥作用的理解。
Wolynes说:“我们认为这可能是蛋白质动力学中非常常见的功能机制。“还有许多其他激素受体具有通过字符串连接的结构域的相似组织。”
蛋白质结构预测的问题,有时被称为蛋白质折叠问题,近年来由于AlphaFold的发展而引起了很多关注,AlphaFold是Google AI分支DeepMind的一个系统,基于氨基酸预测蛋白质的3D结构。
Wolynes说,虽然AlphaFold专注于预测蛋白质折叠的特定形状,但由他在水稻研究小组和马里兰大学化学家Garegin Papoian实验室开发和维护的AWSEM预测蛋白质的折叠形状以及它将如何在其分子环境中表现和相互作用。
Wolynes说:“我们在著名的蛋白质结构预测批判性评估(CASP)竞赛中也做得很好,AlphaFold在这方面做得很好。”。
Wolynes是赖斯的Bullard Welch基金会科学教授,化学,生物化学和细胞生物学,物理学和天文学教授,材料科学和纳米工程教授,大学理论生物物理中心(CTBP)联合主任,由国家科学基金资助。
G.Harold和Leila Y.Mathers慈善基金会(30086506),国家科学基金会(201974515225500959097)和D.R.Bullard Welch莱斯主席(C-0016)支持这项研究。