导读:银屑病药物在研分析
银屑病(PS)是一种在多基因遗传背景下,由多种致病因子刺激机体免疫系统,引起的以T细胞介导为主的自身免疫性皮肤病,每年的10月29日也被定为世界银屑病日,至今已走过20载。
全球各地PS患病率存在较大差异,其中,北美地区的美国和加拿大患病率分别为1.12%和1.34%;欧洲地区的英国、法国、德国、挪威患病率分别为1.52%、1.53%、1.74%和1.86%,东亚地区患病率较低,新加坡、日本患病率分别为0.60%和0.54%。
虽然PS患病率存在地域差异,但全球整体处于上升趋势,如英国的患病率由1999年的0.73%升至2009年的2.6%,中国患病率也由1984年的0.123%升至2010年的0.47%,据统计,中国2021年的PS患者有670万人,预计到2030年将达690万人。
因PS患者群体较大,且又无法治愈,患者饱受痛苦,全球药企也持续在“银”影中不断摸索前行。
01
“银”矿中掘金,
重磅药不断
Humira(阿达木单抗)登基“药王”,且稳坐十年之久,离不开银屑病适应症,其最初在2002年12月获美国FDA批准上市之时,银屑病就是“狙击”重点,当时被批准用于斑块状PS和PS关节炎,此后,在PS领域的范围不断扩大,先后在全球各地获批用于寻常型PS、小儿斑块状PS、脓疱型PS和中重度慢性斑块状PS等适应症,在担任最后一届“药王”之际(2022年),全球销售额仍高达212.37亿美元。
比Humira更早“出道”的依那西普,由辉瑞和安进联合研发,在1998年11月获美国FDA批准上市时,也将适应症矛头对准了银屑病性关节炎,25年过去,依那西普虽然逃不过“专利悬崖”的命运,但市场规模(含生物类似药)依然庞大,据药智企业版--全球畅销药品销售数据显示,2022年全球销售额达387.74亿元。
图1依那西普(含生物类似药)全球销售情况
图片来源:药智数据
而后来者的市场表现也毫不逊色,强生的乌司奴单抗在2009年1月获批上市以来,全球销售额持续上涨,据药智企业版--全球畅销药品销售数据显示,2022年销售额已达710.37亿元。
图2乌司奴单抗全球销售情况
图片来源:药智数据
另据强生2023年Q3财报显示,乌司奴单抗2023年前三季度销售额为81.05亿美元,同比上涨10.48%,已成为强生旗下所有产品中销售额最多的药物。
图3强生主要产品2023年销售情况
图片来源:强生2023年Q3财报
可以说,大部分瞄准银屑病研发的药物,一经上市即为爆款,且经久不衰,成为照亮“银”影的一束光。
02
生物药崛起,
银屑病主战场更迭
全球银屑病药物研发迭代,而生物药为银屑病的治疗,提供了新思路和新方法。
据不完全统计,截至2022年底,美国FDA批准了11款用于治疗中重度斑块型PS的生物制剂,分别为靶向IL-12/23的乌司奴单抗,靶向IL-23的古塞奇尤单抗、替拉珠单抗和瑞莎珠单抗,靶向TNF-α的英夫利昔单抗、阿达木单抗、依那西普和培塞利珠单抗,以及靶向IL-17的司库奇尤单抗、依奇珠单抗和布罗达单抗。
图4FDA批准的11款中重度斑块型PS生物制剂作用机制
图片来源:东吴证券
上述药物中,古塞奇尤单抗、乌司奴单抗、司库奇尤单抗、依奇珠单抗、阿达木单抗、依那西普、英夫利昔单抗等药物在国内陆续获批,也改变了国内银屑病用药格局。
据头豹研究院数据显示,PS化药和生物制剂的销售额均呈现持续上涨态势,但在2020年之前,化药销售额远高于生物制剂,2020年,生物制剂销售额为27.6亿元,首次超过化药。
图5国内PS药物(化药和生物制剂)2016-2020年销售情况
图片来源:头豹研究院
PS生物制剂的推陈出新,让“银”影下的患者迎来了新的希望,2023年7月发布的《中国银屑病诊疗指南》(2023版),在2018版《指南》未明确具体PS治疗目标的遗憾上,提出了“实现症状和皮损的完全清除或几乎完全清除”。
据药智数据企业版显示,目前,中国已与全球在银屑病药物的靶向上基本实现了同步,其中,TNF-α、TYK2和IL-17A,均为TOP3靶点。
图6全球/中国PS生物药研发及上市产品靶点布局情况
图片来源:药智数据
03
风云赛道,
全球及国内在研药物分析
TNF-α靶点不仅让艾伯维创造了“药王”Humira,也让部分国内药企迅速成长起来。
三生国健的益赛普,是中国获批上市的首款TNF-α抑制剂,2005年获批上市之初,用于治疗类风湿关节炎,2007年又获批用于治疗PS和强直性脊柱炎,据三生国健2023半年报显示,上半年销售额为3.04亿元,同比增长24.98%,占总营收的63.60%。
在三生国健管线产品中,靶向IL-17A的608,是用于治疗PS的另一款产品,针对斑块状PS已被列入国家48个急需用药目录。
图7三生国健管线
图片来源:三生国健2023半年报
百奥泰生物首款获批上市产品格乐立,是国内首个获批的Humira生物类似药,于2019年11月获批上市。
据百奥泰生物2023半年报称,上半年营收为3.15亿元,同比增长37.41%,得益于格乐立销售额的稳步提升。百奥泰生物对银屑病的管线布局,依然均围绕生物类似药,除了继续靶向TNF-α的BAT2506外,依然有靶向IL-17A的BAT2306,此外,还有一款乌司奴单抗生物类似药BAT2206。
图8百奥泰生物管线
图片来源:百奥泰生物2023半年报
值得一提的是,在TYK2靶点上,BMS在2022年9月获美国FDA批准上市了全球首款且唯一一款TYK2抑制剂Sotyktu,Sotyktu虽为化药,但是10年来全球首款获批上市的用于中度至重度斑块状PS口服药物,2023年10月获国家药监局批准在国内上市。
据长期扩展试验POETYKPSO-LTE研究结果显示,第60周时,观察病例的PS面积与严重程度指数改善至少75%的应答率为77.7%,静态医师整体评估皮损清除或几乎清除应答率为58.7%。总体安全性结果与既往报道的关键2项3期临床试验POETYKPSO-1和POETYKPSO-2研究结果一致,不良事件以轻度或中度为主,且未观察到新的安全信号。
据药智数据显示,截至2023年12月14日,全球在研靶向TYK2用于PS的药物共有23款,其中已处于临床阶段的有21款,进展最快的是NimbusTherapeutics/武田的NDI-034858,用于中重度斑块状银屑病的临床试验已处于3期阶段。
表1全球靶向TYK2用于PS的在研药物
资料来源:药智数据
04
大分子VS小分子
小分子虽好,还欠火候
小分子靶向药物是一类较新的药物,具有前景可观的的PS治疗选择,但临床效果并不如意,其中,JAK抑制剂虽显示出良好的临床效果,又可能引起更严重的副作用及更高毒性,因此,美国FDA建议对于有若干风险因素的患者应谨慎使用,而另一种小分子药物PDE4抑制剂显示出良好安全水平,但疗效有限。
其实,PDE4靶点也算是诞生用于PS小分子抑制剂的摇篮,已获批药物有阿普米司特、罗氟司特等药物。
阿普米司特根据已有的临床证据显示,更适用于中度PS患者,尤其是适用于外用药疗效不佳,又不想使用副作用较大的传统系统治疗药物的患者。
据汇总PSOR-005研究与ESTEEM1-2研究数据进行的亚组分析表明,基线时中重度掌跖PS患者接受阿普米司特治疗16周,皮损清除/几乎清除应答率为48%,这离2023版《指南》提出的“实现症状和皮损的完全清除或几乎完全清除”还需更多努力。
而获批用于治疗PS的罗氟司特剂型为乳膏,在2022年7月仅获美国FDA批准用于斑块状PS,据DERMIS-1和DERMIS-2两项临床研究数据显示,接受罗氟司特乳膏0.3%治疗的患者,虽然研究者总体评估(IGA)的成功率显著增加,相比安慰剂组分别为41.5%VS5.8%和36.7%VS7.7%,但不到50%的成功率,不免让患者“又爱又恨”。
图9罗氟司特乳膏临床试验数据
图片来源:东吴证券
艾伯维在2023年7月发布在《英国皮肤病学》杂志上的risankizumab(瑞莎珠单抗)与Otezla(阿普米司特)头对头研究数据显示,risankizumab在中度斑块状银屑病成年患者的主要终点方面明显优于Otezla,第16周,接受risankizumab治疗的患者达到银屑病面积和严重程度指数(PASI90)和静态医师整体评估(sPGA0/1)的比例显著增加,分别为55.9%和75.4%,而Otezla为5.1%和18.4%;第52周,Otezla治疗16周后未能达到PASI75的患者中,与继续Otezla治疗相比,重新随机分配到risankizumab治疗的患者达到PASI90和sPGA0/1的B期主要终点比例明显更高(PASI90:72.3%VS2.6%;sPGA0/1:77.1%VS7.7%)。
图10risankizumab与Otezla头对头研究数据
图片来源:《英国皮肤病学》
种种迹象表明,小分子药物虽好,但在疗效上还尚欠火候,而2023版《指南》推荐小分子药物可与生物制剂互为补充来治疗PS,也为小分子PS药物指明新方向。
05
展望
PS药物发展至今,虽然已让患者在“银”影下看到了多束希望之光,但似乎并没有一款完美的药物供患者使用。
据两项调查研究表明,57%接受传统药物治疗的患者和45%接受生物制剂治疗的患者都存在停药问题,原因主要在于药物安全性、耐受性、有效性不足,及治疗过程中的监测负担和药物注射等问题,PS患者亟需有效、安全、便捷的新型治疗方法。
值得人欣慰的是,不断获批上市的PS药物,让对患者症状和皮损完全清除或几乎完全清除有了充分的信心,疾病的攻克,总是在曲折中前行,终将有一天,创新药能够吹散PS患者头顶上挥不去的“银”影。
参考来源:
1.东吴证券
2.相关药企官网招股书、半年报及年报
3.医学界皮肤频道《2023版〈中国银屑病诊疗指南〉正式发布!且看主编如何深度解读》