应同写意邀请,北京大学肿瘤医院副院长沈琳教授在“首届中国(苏州)太湖医药创新大会”上做了《抗肿瘤新药临床研发的中国特色发展之路》的报告,本文系根据报告内容整理,并经报告人确认。
沈琳教授 北京大学肿瘤医院副院长
我从临床研究者的角度向大家汇报抗肿瘤药物研发的中国特色发展之路。2015年以来,我国的创新药临床研究进入天时、地利、人和的最佳时机,但我们所面临的不仅是机遇,还有多重挑战。因为目前的状态是竞争多、节奏快、行业乱,基本进入毫无章法的野蛮生长阶段。作为研究者,我对此深有体会。
影响临床实验的因素有很多,但关键因素包括产品定位、产品性能、适应症定位、资源与预见性。
首先应明确企业研发的产品是创新药,还是生物类似药,这两者的研发之路完全不同。生物类似药需要遵循fast follow原则,紧跟创新药步伐,要求企业有强大运营能力的同时还要拾遗补缺。而创新药的研发成功绝不是投机取巧得来的,必须要一步一个脚印,做好打持久战的准备,增强抵御风险的能力。
开展临床试验之前应与同类药或替代药进行比较,这个步骤特别重要。因为不单纯考虑其在中国CDE方面的要求,还应考虑疾病适应症方面的定位:是快而小,还是大而全?是追求上市的速度,还是满足临床需求获得更大的市场?是近期目标,还是远景目标,或者分阶段来布局?顶层设计要提前思考,尽早布局。
此外,资金注入、团队协作也是着重考虑的一方面。因为人才是第一重要的,要夯实人才基础,建设三大团队:研发团队、运营团队和合作团队。
研发团队的水平决定产品质量;运营团队是企业的总舵手,时刻把握前进方向,在关键节点随时做出灵活调整,追逐新方向快速运营;合作团队要紧跟企业发展的步伐,具有“指哪打哪、无坚不摧”的速度与力量,做到使命必达!
任何一个团队如果不能如期完成任务,研发的速度和成功率都会大大降低,导致企业在瞬息万变的“战场”中失去主动权和竞争力,难以立足,更别提成为行业翘楚。
同时还应预计试验完成时国内外状况。在设计伊始就必须考虑到三五年后试验成功时的产品占位、市场定位。
1、抗HER2 ADC类药物(RC-48)在胃癌中的定位和研究
RC-48是抗HER2 ADC类药物,这类药物中的TDM1已经在乳腺癌研究中获得成功。做ADC的抗HER2靶点的亲和力比曲妥珠单抗要强一点,但在乳腺癌里做TDM1优效性的研究风险很高,难度很大。
“这类药物的药效跟它的剂量强度是有一定关系的,在前期的研究中也看到了这样的作用,那么我们如何来定位RC-48?它当时面临着TDM1胃癌阴性,而乳腺癌又很难把握优效。经过与申办方长达一年的讨论,决定在乳腺癌和胃癌中同时展开一期临床试验。众所周知,在所有抗HER2药物的研发中,从来没有哪一个瘤种超越乳腺癌。”
因为TDM-1的前期已经建立了乳腺癌的二线治疗标准,此标准难以突破。于是胃癌便成为研究重点,根据已经建立的PDX模型,依据产品的特点(它不在乎HER2的通路是否活化,主要看HER2是否表达以及表达的强度)研究者想看HER2表达1+、2+、3+不同强度肿瘤的效果,无论FISH阳性与否,对这个药物都有相似的作用。从已建立的模型中可见它对高中低表达的疗效非常类似,抑瘤率基本一致。
在Ⅰ期临床试验中把所有的HER2阳性病人都纳入其中,目的就是精简HER2筛选人群,因为免疫组化相对容易,相比之下-iSH检测更加复杂且费用高时间长,而胃癌的异质性又高,这便是目前国内胃癌HER2阳性人群筛选的瓶颈。
胃癌HER2阳性病人的数据,全球17%左右,国内只有8%-12%。
在Ⅰ期中证实了HER2 2+、-iSH阴性的病人获益跟HER2 3+病人完全类似。在开展后续Ⅱ期实验时把这些患者也作为目标人群,这样不仅增加了目标人群,而且简化了筛选方法,减少了时间与费用。
更重要的是它改变了HER2阳性的标准和定义,目标患者人群增加了将近40%。简化检测流程,使筛查的可行性明显增加。而且这种标准的建立和疗效的发现比其他国家的同类产品早了近一年。
上图是临床研发的过程,可见早在临床前阶段,临床研究者跟药物研发者便开始对药物的研发进行共同定位。从研发到精准定位,成功离不开大家共同的努力。
同时我们在做Ⅰ期临床研究的时候就发现药物对膀胱移型细胞癌有作用。所以后续便开展尿路上皮癌的研究,今年也许能拿到适应症。
RC48-早期临床研究和胃癌研究价值:中国制造、早期探索助力关键性研究拓展适应症、扩展HER2表达阳性的概念、跨瘤种疗效同一性:胃癌、尿路上皮癌、乳腺癌……
从RC48研究的思考可以总结出:定位要准,抓住药物特征,关注临床前和早期研究结果分析,加强沟通很重要。
KN035的研究,对于PD-L1单抗虽然没有时间优势,但它是纳米技术单抗,在临床上最大的特点是使用便利:皮下注射、每周一次、在社区或在家庭中便可完成给药。
定位时,选择相对免疫惰性的肿瘤进行临床研究,这对于初创企业是有风险的。但后来发现它的客观有效率和同类产品完全相似,所以转而思考如何在PD-1/PD-L1遍地开花的氛围中有所突破。初创企业的临床研究团队不太可能与大型跨国企业或国企相提并论,所以就需要短、平、快地得出确定性结果。
后来在Ⅰ期研究的基础上定位做超选择的人群—MSI-H的人群。并不担心罕见肿瘤,因为中国人口基数较大,可以快速把这样的人群聚集在一起。
在国内外同类产品和临床实践中,特别是同类产品早期的临床研究中,研究者发现中国患者对免疫治疗有着非常稳定的反应:只要药物有效就可以获得阳性结果。
无论是安全性还是疗效,KN035跟国际上的同类产品基本一致,甚至安全性更好一些,而且它不需静脉给药,只需皮下注射。
KN035的研发心得:弯道超车很难,但可以紧随其后;格局要宽,不能只看自己的产品,还要着眼国内外研发现状;精准把握产品定位;了解初创企业的抗击打能力。
3、C-MET抑制剂在胃癌等实体瘤中的研发教训与经验
国际同行坚持不懈一直研究C-MET抑制剂,但国内和记黄埔的Volitinib在2015年成功“挤进”全球第一个方阵。
Ⅰ期实验中的四个cohort,在疗效方面都得出很好的研究结果,但为什么胃癌没有做下去?却做了cmet外显子14跳跃突变的肺癌?因为肺癌病人虽少(大概不足1%),但疗效显著。
在胃癌C-MET变异中主要是C-MET扩增,而C-MET扩增在Ⅰ期临床实验中,并不知道C-MET扩增的病人的临床特征和预后转归,后续随着对这类患者的深入探讨和病例积累的不断加深,才发现其以癌性淋巴管炎和广泛的腹膜转移为主且几乎没有生存期大于3个月的病人。
C-MET扩增都是疾病晚期事件,病人此时处于临终前状态。有效的药物治疗会有立即的逆转,但按照现在的肿瘤疗效评价规则无法评价这些病人。
我们一直在追踪临床上的这种需求,一旦从原来所预计的几天或几个星期的生存期延长到3-4个月的无病生存期,甚至是生活质量完全正常的生存状态,研究价值将大大增加。
通过反复沟通、多学科讨论、改变评价体系等,后续又做了两个队列。现在这个研究又开始了,我相信它在胃癌研究领域一定有崭露头角的那一天,现在不过是牛刀小试。”
C-MET抑制剂胃癌研发体会:除了定位既定目标瘤种,也要放开视野,多看各个可能的敏感肿瘤;天时地利人和缺一不可;多个学科齐头并进;坚守信念、执着追求。
CLDN18.2 的CAR-T是科济的细胞治疗产品。开始研发时发现问题并进行改正更新,后续做Ⅰ期临床也是困难重重。
最初没有经验可循,而且对神经毒性无法预知,后来几乎是case by case,医院建立起非常强大的研究团队,把不良反应、预防和治疗建立SOP并不断优化更新之后,进展变得顺利且迅速。初步发现它的疗效和安全性几乎超过了胃癌一线治疗的疗效。
胃癌三线治疗的病人能获得50%以上的疗效是非常了不起的,我们在做临床试验的过程中把其他所有的实体瘤筛了二千多个病人标本,发现很多实体瘤CLDN18.2的表达都存在,它将来的适应症会非常广泛。
我们年轻大夫在ASMO会议上的报告,引起巨大震动,也激起全球新一轮对CART治疗实体瘤研究的热情。
回顾研发历程,体会深刻:创新很难,需要实力雄厚、兴趣浓厚的临床团队,没有探索的兴趣很难来做真正的first in class的探索,包括患者的心理、医患沟通、互相信任……当临床上出现不符合原来设想的迹象,我们该如何耐心、仔细地观察和分析?临床试验给了我们很多的体会和经验。”
勇于创新,迎接挑战;胆大心细,建立强大的临床团队,转化医学研究平台、与研发团队开展密切合作与频繁沟通;精准判断问题所在,防治不良反应的SOP建立;人群的选择准确与验证。
1.生物类似药:
容易模仿,可以快速推进;
紧盯补洞识缺的机会,特别是初创企业;
齐头并进的同时关注产品布局。
2.创新药:
充分了解药物作用机制;
临床前工作可以在临床研究开始后继续探索;
脑洞大开、寻求突破;
充分交流、讨论,敢于打破框架;
该放手时早放手。
中国迎来了最好的新药研发时机;
未来还要着眼于创新;
创新来源于临床问题和发现;
基于国内需求放眼全球市场;
团队很重要,合作有保障;
交流沟通常态化。
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