2018年,凭借FRESCO研究的成功,小分子抗血管生成靶向药物呋喹替尼顺利获批用于中国晚期结直肠癌(CRC)治疗。今年,聚焦美国、日本以及欧洲等国家CRC治疗的FRESCO-2研究强势入选今年ESMO LBA口头报告,为全球CRC治疗带来全新思考。为此,《中国医学论坛报》特邀中山大学肿瘤防治中心徐瑞华教授解读备受瞩目的FRESCO-2研究,并畅谈当前全球CRC诊疗格局及未来发展。
专家介绍
徐瑞华 教授
中山大学肿瘤防治中心院长、所长
华南肿瘤学国家重点实验室主任
国家新药(抗肿瘤药物)临床试验中心主任教授,博士生导师
国务院政府特殊津贴专家,南粤百杰
教育部科技委生物与医学学部委员
中国抗癌协会副理事长
中国临床肿瘤学会(CSCO)理事长
中国医药生物技术协会副理事长
广东省抗癌协会理事长
中国抗癌协会靶向治疗专业委员会主任委员《Chinese Journal of Cancer》主编
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“原研之光”闪耀ESMO
优化全球CRC治疗格局
徐瑞华教授:呋喹替尼用于治疗难治性mCRC的国际大型多中心临床研究(FRESCO-2研究)强势入选了今年的ESMO年会LBA口头报告。研究纳入了来自美国、日本、欧洲等14个国家地区150个临床研究中心的691名晚期CRC患者,结果显示呋喹替尼组中位无进展生存期(PFS)和中位总生存期(OS)分别达到3.7个月和7.4个月;疾病控制率(DCR)达到55.5%,3级及以上不良反应也在可接受范围内。整体而言再现了我国FRESCO大型III期临床研究的结果[1]。FRESCO-2可以说是FRESCO研究在海外的复刻版本,只是当年FRESCO研究发起时由于我国国内还没有标准三线治疗方案,因此设定的线数是三线及以后;而FRESCO-2研究发起时已有瑞戈非尼和TAS-102在美国食品和药物管理局(FDA)和欧洲药品管理局(EMA)获批,因此在FRESCO-2研究中呋喹替尼是用在瑞戈非尼和/或TAS-102经治之后,严格意义上说是四线及以后的患者。然而即便线数上更加后线,还是取得了与FRESCO研究基本一致的好成绩。能够克服种族广泛、线数靠后的挑战,依旧交出令人满意的答卷,实属不易。我们也有理由相信,如果呋喹替尼在海外人群中可以用到标准三线甚至更前线,或可为晚期肠癌患者带来更长的生存获益。
图1、FRESCO-2研究设计
表1、FRESCO-2研究主要研究结果汇总
FRESCO-2研究推动呋喹替尼海外上市
多方携手助力中国智慧出口全球
徐瑞华教授:本次FRESCO-2研究结果的公布将呋喹替尼这一中国“源头创新”的小分子抗肿瘤药物带上国际舞台。当前,美国创新药市场占全球55%,这也让美国成为我国众多创新药企首选的“登陆”之地。目前我国已有两款原研创新药在美国获批上市,分别是传奇生物的西达基奥仑赛和百济神州的泽布替尼。和黄医药也将于今年携FRESCO-2的研究数据、中国FRESCO研究数据和美国I期研究数据[2],共同向美国FDA递交晚期CRC适应症的上市申请,并计划明年向欧盟和日本递交上市申请,为CRC这一世界性难题提供中国方案。未来期待我国有自主研发能力和经验的民族药企加大与临床医院、医学院校的战略合作,运用自己的产品管线携手推进和加速临床研究,产出高质量科研成果并推动其向临床转化,力争将更多的新药、好药带给中国乃至全球的患者。
重温FRESCO经典研究
再现抗血管生成治疗优选方案
徐瑞华教授:FRESCO研究是2014年由李进教授牵头、全国28家临床中心共同参与的大型III期临床研究,是我国自主研发的小分子TKI抗血管生成药物在晚期肠癌中做的首个大型III期临床研究。研究结果率先于2017年美国临床肿瘤学会(ASCO)大会做口头报告,随后在2018年全文发表于国际顶尖医学期刊《JAMA》杂志。
重温这一经典研究,仍然让人激动不已。该研究416名入组患者脱落率仅1.8%,最终显著延长PFS达3.71个月,降低进展风险达74%;显著延长中位OS至9.30个月,降低死亡风险达35%的良好结果[1],为我国晚期CRC患者三线及后线治疗带来了福音。目前我国已获批的晚期CRC患者三线治疗药物共有3个,包括呋喹替尼、瑞戈非尼和TAS-102。虽然不同研究之间的数据不能进行简单的横向对比,但呋喹替尼在OS、PFS、DCR、ORR等多个维度的全面数据对比仍然为临床实践提供了极具价值的参考。
表2、FRESCO主要研究结果汇总
表3、呋喹替尼、瑞戈非尼以及TAS-102的关键研究数据汇总及对比
FRESCO研究表明呋喹替尼疗效不受既往靶向治疗影响
徐瑞华教授:随着靶向药物的上市和普及,目前我国晚期肠癌患者从围术期到晚期一线二线治疗靶向药物的应用已非常普遍,这其中无需基因检测的抗血管生成靶向治疗比例更高。基于此背景,我们在设计FRESCO靶向药物治疗亚组时就按照患者前线是否接受过大分子靶向药物治疗为分层因素[3],探索抗血管生成治疗是否会降低患者对小分子抗血管生成TKI药物治疗的敏感性。结果表明对于既往接受过靶向治疗的患者,呋喹替尼可以显著延长中位OS至7.69个月,降低死亡风险达37%;显著延长中位PFS达3.65个月,降低进展风险76%,说明在该研究中呋喹替尼的疗效不受前线靶向治疗的干扰。临床使用中我们也普遍感觉呋喹替尼单位剂量低、安全性良好、患者依从性佳。我们也看到李进教授在2021ASCO上发布的呋喹替尼联合信迪利单抗的研究[4],呋喹替尼5mg用二周停一周的治疗组联合免疫治疗,可以进一步帮助患者PFS延长至6.9个月,中位OS延长至11.8个月,起到了“1+1>2”的协同增效的作用。未来期待呋喹替尼更多联合免疫的研究在微卫星稳定(MSS)型晚期肠癌患者中的探索,也期待看到呋喹替尼早日登陆海外,从而带来更多海外的前瞻性和回顾性的数据,帮助更多晚期CRC乃至消化道肿瘤的患者获益。
记者手札
在本届ESMO大会中,多项基于呋喹替尼的研究入选,为全球CRC治疗带来了极具启发性的思考以及指导性的证据。我们也将持续关注这一国产原研抗肿瘤药物在国际舞台上的出色表现,后续多篇来自leading PI的专业解读将陆续上线,敬请期待!
参考文献:
1、Li J,et al.JAMA. 2018 Jun 26;319(24):2486-2496.
2、Dasari, et al. Phase 1/1b trial of fruquintinib in patients with advanced solid tumors: preliminary results of the dose expansion cohorts in refractory metastatic colorectal cancer. ASCO-GI 2022 #93. doi: 10.1200/JCO.2022.40.4_suppl.093
3、Xu R, et al. Future Oncol. 2021 Apr;17(11):1339-1350.
4、Guo Y , Zhang W , Ying J , et al. Preliminary results of a phase 1b study of fruquintinib plus sintilimab in advanced colorectal cancer[J]. Journal of Clinical Oncology, 2021, 39(15_suppl):2514-2514.
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