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Clin Cancer Res:揭开调节人类神经胶质瘤生长的新型表观遗传学机制

2021年8月31日 讯 /生物谷BIOON/ --目前研究人员并不清楚参与导致恶性神经胶质瘤表型的转录调节的表观遗传学机制,拓扑异构酶IIB(TOP2B)是一种在DNA中能去卷曲并释放扭转力的酶类,其在神经胶质瘤亚群中会发生过度表达。近日,一篇发表在国际杂志Clinical Cancer Research上题为“TOP2B enzymatic activity on promoters and introns modulates multiple oncogenes in human gliomas”的研究报告中,来自美国西北大学等机构的科学家们通过研究发现了参与神经胶质瘤细胞多种癌基因调节的表观遗传学机制,这些机制会促进神经胶质瘤的整体生长以及对疗法耐受性。

图片来源:https://clincancerres.aacrjournals.org/content/early/2021/08/20/1078-0432.CCR-21-0312

相关研究结果有望帮助开发治疗这些癌症的新型个体化疗法,这些癌症是成年人最常见的原发性脑瘤类型,几乎无法治愈。医学博士Adam Sonabend说道,神经胶质瘤与其它癌症的区别在于参与不同肿瘤表型的转录调节的精确表观遗传学机制,但目前研究人员对这些过程仍然知之甚少,尤其是对于成年人群中这些肿瘤的大多数病例。

此前研究工作表明,一种能让染色质结构去卷曲的酶类—TOP2B在神经胶质瘤的一个小亚群中会发生过度表达,这种酶能通过切割的方式让DNA解旋,从而在这个松弛的过程之后直接将DNA粘贴回去,研究者指出,目前的研究结果表明,这一过程或会促进基因组较远区域之间的相互作用,从而也创造了打开癌基因所需要的的长环结构。研究者Sonabend说道,如果你考虑到TOP2B在这些肿瘤亚群中是如何进行表达的,那么在TOP2B升高的肿瘤亚群中,其或许会通过扰乱染色质的结构来调节特定基因的表达;因此,我们真的很想制动TOP2B到底会在哪个部位切割DNA,而不仅仅是与之结合。

在目前的研究工作中,研究人员利用新型的遗传测序技术分析了神经胶质瘤细胞系和人类胶质瘤的样本,从而识别出了TOP2B在基因组中的位点以及其在哪里会切割DNA。随后研究人员还进行了额外的测序、基因沉默和小鼠异种移植实验,分析了注射了化疗药物依托泊苷(Etoposide,EPEG)后神经胶质瘤的表现,该药物能促进TOP2B切割DNA,但不能将其粘贴会基因组中。

左顶叶神经胶质瘤,CT增强扫描结果。

图片来源:Mikhail Kalinin/CC BY-SA 3.0

研究者将接受注射的细胞与对照细胞进行比较后发现,TOP2B或许存在于胶质瘤中常见的两个公认的致癌基因的增强子和启动子中,即PDGFRA和MYC基因;此外,他们还在这些致癌基因的内含子和整体基因中都发现了TOP2B的存在,这就表明,TOP2B在这些癌症中表达的致癌基因的转录调节过程中发挥着多重作用。本文研究发现或许是开发新型个体化疗法的第一步,即通过识别哪些癌基因表达来使得患者从TOP2B抑制性药物中获益。下一步研究人员将会继续深入研究来理解是否他们能够预测哪些患者会因TOP2B抑制剂的治疗而获益。

综上,本文研究结果表明,TOP2B的活性在促进增殖性表型的神经胶质瘤亚群的癌基因转录调节过程中或许发挥了多面性的角色和作用。(生物谷Bioon.com)

原始出处:

Edgar Gonzalez-Buendia, Junfei Zhao, Lu Wang, et al. TOP2B enzymatic activity on promoters and introns modulates multiple oncogenes in human gliomas, Clinical Cancer Research (2021). DOI:10.1158/1078-0432.CCR-21-0312

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