近日,美国FDA批准阿斯利康开发的AKT抑制剂Truqap(capivasertib)上市,适应症为与内分泌药物芙仕得(氟维司群,fulvestrant)联合使用,治疗激素受体(HR)阳性、人表皮生长因子受体2(HER2)阴性的晚期或转移性乳腺癌成年患者。这些患者经过美国FDA认可的检测显示携带一个或多个PIK3CA/AKT1/PTEN变异,在完成辅助治疗后12个月内疾病复发,或者转移性疾病经历过至少一种内分泌治疗后出现进展。
乳腺癌目前已成为全球发病率最高的癌种,每年新发人数超过200万人。据统计,我国每年新发乳腺癌病例约42万例,美国每年新发28万例。其中,HR+是最常见的乳腺癌亚型,这些患者的癌细胞表达雌激素或孕激素受体,或两者兼有,而超过65%的乳腺癌肿瘤被认为是HR+/HER2低表达或阴性。此外,PIK3CA、AKT1及PTEN基因突变经常在乳腺癌中发生,影响着高达50%的HR+晚期乳腺癌患者。
当前,HR+/HER2-乳腺癌患者的一线标准治疗为CDK4/6抑制剂联合芳香化酶抑制剂或氟维司群,然而患者终会耐药,疾病进展后暂无标准治疗方案,存在着庞大的未满足需求。但随着capivasertib的联合治疗方案获批,这一治疗困境将被打破,让这一特定疾病的患者迎来至关重要的新选择。
树立CDK4/6抑制剂
后时代新标杆
Capivasertib是一款first-in-class高效的三磷酸腺苷(ATP)竞争性抑制剂,可抑制所有三种AKT异构体(AKT1/2/3),由阿斯利康与Astex Therapeutics 合作开发。根据早期试验中的耐受性和靶点抑制程度进行给药方案的选择,capivasertib每天两次,每次400mg,按照四天用药、三天停药的间歇剂量方案进行。
目前,Capivasertib正在开展多项III期临床试验,以评估其单独应用或者与既定治疗方案联合应用在多种亚型乳腺癌和其他肿瘤治疗结果。正在进行临床研究项目主要针对依赖 PI3K/AKT 通路进行生存信号传导的肿瘤,以及该通路中携带生物标志物变异的肿瘤。
此次美国FDA的批准是基于阿斯利康在2022年SABCS大会上展示,并在今年6月的医学顶刊《新英格兰医学杂志》(《NEJM》)在线发表的CAPItello-291临床III期试验数据。
CAPItello-291(NCT04305496) 是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心试验,旨在评估capivasertib与氟维司群联合治疗与安慰剂加氟维司群联合治疗在局部晚期(不可手术)或转移性HR+、HER2低表达或阴性(免疫组化[ IHC] 0或1+,或IHC 2+/原位杂交[ISH]阴性)乳腺癌患者中的疗效。
该全球试验招募了708名患有组织学确认的HR+、HER2低表达或阴性乳腺癌的成年患者。这些患者的疾病在芳香化酶抑制剂治疗期间或之后复发或进展,可能已经接受了CDK4/6抑制剂治疗,及晚期一线化疗。该试验具有双重主要终点:全体患者群体中的无进展生存期(PFS)和PI3K/AKT通路突变(PIK3CA、AKT1或PTEN基因突变)患者群的PFS。本研究纳入40%的突变人群,以及近 70% 的患者曾使用过 CDK4/6 抑制剂。
2022 年 10 月,阿斯利康曾宣布CAPItello-291 研究达到 PFS 主要终点,包括总体人群和 PI3K/AKT/PTEN 信号通路改变(携带 PIK3CA、AKT1 或 PTEN 基因突变)的人群。
临床试验结果显示,与安慰剂加氟维司群相比, Capivasertib联合氟维司群的总体试验人群的疾病进展或死亡风险降低了40%(基于0.60的风险比[HR],95%置信区间[CI]0.51-0.71;p=0.001;中位数7.2与3.6个月)。
而在AKT通路生物标志物改变的人群中,与安慰剂加氟维司群相比,Capivasertib加氟维司群可将疾病进展或死亡风险降低50%(HR为0.50,95%CI 0.38-0.65;p=<0.001;中位数为7.3个月,中位数为3.1个月)。整体Capivasertib联合Faslodex组的ORR为22.9%,安慰剂加Faslodes组为12.2%,生物标志物改变的人群中ORR分别为28.8%和9.7%。
同时,在安全性方面,Capivasertib联合氟维司群组的安全性与之前试验中观察到的相似。在整体试验人群中,在20%或以上的患者出现最常见的不良事件为腹泻(72.4%)、恶心(34.6%)、皮疹(包括皮疹、斑疹、斑丘疹、丘疹和皮疹瘙痒;38%)、疲劳(20.8%)和呕吐(20.6%)。5%或以上的患者中最常见的3级或更高的AE为腹泻(9.3%)和皮疹(12.1%)。
凭借在CAPItello-291研究中的出色表现,Capivasertib在今年6月登顶《NEJM》,并在当月获FDA受理上市申请,并在已于今年1月获FDA授予快速通道资格的基础上再被授予优先审评资格,可谓一路高歌猛进。在国内,Capivasertib的上市申请在今年10月获得NMPA受理,提升国内患者用药可及性指日可待。
总的来说,对既往接受过内分泌治疗的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者,Capivasertib展现了出色的临床疗效,这也让CAPItello-291研究成为全球首个AKT抑制剂用于HR+/HER2-晚期乳腺癌并取得成功的III期临床研究,这些突破性数据有望推动Capivasertib成为CDK4/6抑制剂后标准治疗方案。
HR+/HER2-晚期乳腺癌
迎更多治疗选择
事实上,近年来乳腺癌领域的研发进展不断,这些创新药物不仅建立起了晚期HER2+患者治疗新标准,也在改变着HR+/HER 2-晚期乳腺癌治疗格局,给乳腺癌患者带来了显著的生存获益。在今年召开的美国临床肿瘤学会(ASCO)上,HR+/HER2-乳腺癌领域公布了多项最新研究数据,备受业内关注。
诺华开展的RIGHT Choice研究是第一个比较CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗与联合化疗用于绝经前和围绝经期高侵袭性晚期HR+/HER2-乳腺癌患者的前瞻性临床试验。2022年SABCS上发布的研究结果显示,相比化疗,瑞波西利联合内分泌治疗可使侵袭性HR+/HER2-乳腺癌患者PFS延长近1年,中位PFS分别为24个月和12.3个月(HR=0.54,95%CI 0.36-0.79,p=0.0007)。该研究进一步扩大了HR+晚期乳腺癌内分泌治疗的目标人群——即使患者伴有内脏危象,也可首选内分泌+CDK4/6抑制剂。
在本届ASCO大会上,诺华公布了RIGHT Choice研究年龄分层的亚组分析数据。结果显示,40岁以下和40岁以上侵袭性HR+/HER2-晚期乳腺癌患者瑞波西利联合内分泌一线治疗均可获得具有临床意义的PFS改善,尤其是40岁以下患者疗效优势更为显著,疾病进展风险降低62%。
此外,瑞波西利联合内分泌治疗组至治疗失败时间(TTF)较化疗组明显缩短,40岁以下患者瑞波西利联合内分泌治疗组治疗失败风险降低70%,40岁以上患者治疗失败风险降低42%。
该研究支持瑞波西利联合内分泌治疗作为侵袭性HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的首选治疗方案,包括预后较差的年轻乳腺癌患者,提示临床实践决定是否进行一线联合化疗不应以患者的年龄为导向。
其次,随着CDK4/6抑制剂在乳腺癌领域的广泛应用,CDK4/6抑制剂治疗进展后如何选择成为临床面临的一大问题。辉瑞开展的MAINTAIN研究是首个CDK4/6抑制剂治疗进展后再挑战研究,结果显示相比内分泌单药治疗,在哌柏西利经治进展后换用瑞波西利治疗可一定程度上改善患者PFS,中位PFS分别为2.76个月和5.3个月,P=0.004。可惜的是,随后开展的PACE研究则未能观察到阳性结果(氟维司群 vs 氟维司群+哌柏西利mPFS为 4.8个月 vs 4.6个月,P=0.62)。
在今年的ASCO大会上,辉瑞公布了PALMIRA研究数据,该研究旨在探索哌柏西利联合不同内分泌治疗是否比单独内分泌治疗更有效。研究共纳入198例一线使用哌柏西利联合ET(芳香化酶抑制或氟维司群)治疗后发生疾病进展的HR+/HER2- ABC患者。
受试者按照2:1的比例被随机分配至哌柏西利联合二线ET治疗(根据之前的ET治疗方案,选择来曲唑或氟维司群)组(联合治疗组)和单独二线ET治疗组(单独治疗组)。中位随访8.7个月,结果显示,与单独内分泌治疗相比,再次接受CDK4/6抑制剂哌柏西利联合内分泌治疗患者的PFS并未改善,中位PFS分别为4.9个月 vs 3.6个月(HR = 0.84,95%CI: 0.66~1.07,P = 0.149)。
此外,在可测量病灶的患者中,总缓解率也未见组间差异。提示对于HR+/HER2- 晚期乳腺癌,在先前使用以哌柏西利为基础的治疗进展后,哌柏西利维持治疗联合二线ET治疗并不能改善患者PFS。因此,CDK4/6抑制剂跨线再挑战还需更多循证医学证据支持,未来可能需要进行生物标志物分析,以明确哪些患者能从CDK4/6抑制剂跨线治疗中获益。
虽然CDK4/6抑制剂联合内分泌方案显著改善了HR+/HER2-乳腺癌患者预后,但耐药问题依然困扰患者。研究表明,约40%的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者携带PIK3CA突变,是内分泌治疗耐药的原因之一。诺华的阿培利司(Alpelisib)是一种选择性PI3Kα抑制剂,已获批与氟维司群联合用于内分泌治疗进展的PIK3CA突变HR+/HER2-乳腺癌治疗。基于SOLAR-1研究结果,研究者设计开展了BYLieve研究。
BYLieve研究是一项开放标签、3队列、非对照试验的II期研究,其中队列A均是CDK4/6抑制剂+AI治疗失败的患者,队列B是末次治疗为CDK4/6抑制剂+氟维司群患者(无论既往是否接受AI治疗),队列C是AI治疗进展后,末次治疗为内分泌治疗或化疗的患者。该研究是评估阿培利司+内分泌治疗(氟维司群或来曲唑)用于既往治疗(包括CDK4/6抑制剂)进展的PIK3CA突变HR+/HER2-晚期乳腺癌的研究。
在本届ASCO大会上,公布了BYLieve研究全部3队列结果,随访18个月,A、B、C 3队列中位OS分别为27.3个月、29个月、20.7个月。而且,CDK4/6抑制剂治疗进展后采用阿培利司+内分泌二线治疗患者中位OS较三线治疗患者明显延长。这提示阿培利司+内分泌治疗是CDK4/6抑制剂治疗进展的PIK3CA突变HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的有效选择。
目前,HR+/HER2-晚期乳腺癌正处于内分泌联合CDK4/6抑制剂治疗时代,随着CDK4/6抑制剂的可及性增加,学术界也从既往主要关注绝经后患者治疗演变为开始关注绝经前/围绝经期患者,同时专注CDK4/6抑制剂进展后的治疗选择。从临床研究的现状来看,聚焦HR+/HER2-晚期乳腺癌的细分突变人群,是研究者解决耐药难点的重要突破口。
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