随着更多制药企业进场,布鲁顿氏酪氨酸激酶(BTK)抑制剂的市场竞争已经来到了新的起点。
当地时间12月1日,礼来在官网宣布,美国FDA再次加速批准其非共价选择性BTK抑制剂Jaypirca(pirtobrutinib)用于慢性淋巴细胞白血病或小淋巴细胞淋巴瘤(CLL/SLL)成人患者的治疗,这些患者既往接受过至少2线包括BTK抑制剂和B淋巴细胞瘤-2基因(BCL-2)抑制剂在内的治疗。
今年1月,pirtobrutinib首次获美国FDA加速批准用于既往接受过至少二线系统治疗的复发或难治性套细胞淋巴瘤(MCL)成人患者。这不仅让pirtobrutinib成为全球第一个也是目前唯一一个获得美国FDA批准的非共价(可逆)BTK抑制剂,同时也是全球第六款获批上市的BTK抑制剂。
通过引入共价BTK抑制剂和BCL-2抑制剂,CLL/SLL等血液肿瘤患者的治疗现状得到了显著改善。但由于结合位点存在突变风险,共价BTK抑制剂长期治疗后的大多数患者最终会出现耐药复发。基于不依赖特定结合位点的优势,礼来的pirtobrutinib等非共价BTK抑制剂有望解决耐药性问题,正在掀起新一轮的市场空间竞争。
患者总缓解率高达72%
CLL和SLL是生长缓慢的非霍奇金淋巴瘤,由淋巴细胞中的白细胞发展而来。其中,CLL是成人中最常见的白血病类型之一。据统计,美国的CLL患者约占白血病新病例的四分之一,今年诊断出约1.87万例新的CLL病例。从病理学和免疫表型的角度来看,SLL与CLL是同一种疾病的不同表现,二者的主要区别在于癌细胞的位置:癌细胞在血液时称为CLL,主要累及淋巴结时称为SLL。
研究发现,BTK是一种非受体蛋白酪氨酸激酶(NRTK),属于TEC激酶家族,在B细胞表面受体(BCR)等信号传导通路中发挥重要作用。在生理情况下,BTK参与B细胞的发育成熟,以及B细胞的增殖、运输、趋化、黏附等过程。但BTK的异常激活与多种血液瘤疾病相关:在CLL/SLL等多种B细胞血液瘤中,BTK持续激活下游AKT、ERK和NF-кB等通路,抑制恶性B淋巴细胞的凋亡,导致后者的异常增殖。
临床试验已经证实,BTK抑制剂可以通过抑制BTK的自我磷酸化,阻断B细胞激活和BCR下游信号途径,从而发挥治疗作用,是针对B细胞恶性肿瘤的药物研发热点。2013年,强生、艾伯维共同研发的全球首个BTK抑制剂伊布替尼获美国FDA批准上市,推动B细胞恶性肿瘤患者治疗成功进入无化疗时代。而后,选择性更高、脱靶效应更轻的第二代BTK抑制剂不断推陈出新,共同铸造起这一百亿美元赛道。
但由于前两代BTK抑制剂都属于共价型抑制剂,均是通过结合BTK的半胱氨酸481残基(C481),来发挥着不可逆抑制BTK的抗肿瘤作用。在长期用药后,患者的C481位点面临突变风险,即半胱氨酸残基会突变为丝氨酸(C481S),这让抑制剂与BTK的作用模式由不可逆结合弱化为可逆结合,从而出现获得性耐药。正是由于这些缺陷的存在,让第三代抑制剂具备了一定的竞争空间。
Pirtobrutinib(LOXO-305)是礼来收购Loxo Oncology获得的一款高度特异性、非共价的第三代BTK抑制剂,可形成氢键与BTK蛋白非共价可逆结合,阻断BTK的ATP结合位点,从而克服对共价BTKI的获得性耐药性。在临床前研究中,pirtobrutinib对BTK的选择性比98%的其他激酶高300倍。
这次新适应症的批准是基于BRUIN临床1/2期试验中108例接受pirtobrutinib治疗CLL/SLL患者亚群的数据,这些患者既往至少接受过二线治疗,包括BTK抑制剂和BCL-2抑制剂。BRUIN临床1/2期试验是正在进行的、评估pirtobrutinib在血液系统恶性肿瘤患者中的首次人体全球多中心临床研究,纳入了包括CLL、SLL和MCL在内的患者。该试验包括1期剂量递增阶段、1b期联合组和2期剂量扩展阶段。试验结果的分析显示,患者的总缓解率(ORR)达72%(95% CI:63-80),缓解持续时间(DOR)为12.2个月(95% CI:63-80)。
值得一提的是,除了满足FDA加速审批途径的要求外,礼来也在尽快完成支持传统审批的验证性研究。BRUIN CLL-321是一项旨在将该批准转化为传统批准的3期随机验证性试验,该试验达到了无进展生存期(PFS)事件的目标数量,并达到了主要终点。尽管这些数据尚未经过正式审查,礼来也在今年11月与FDA分享了其中的重要结果。据悉,该试验比较了pirtobrutinib单药治疗与研究者选择的艾德拉尼(Idelalisib)联合利妥昔单抗或苯达莫司汀联合利妥昔单抗治疗的CLL/SLL患者,这些患者已接受至少一种BTK抑制剂治疗。
上述数据将在即将召开的医学会议上公布,这决定着礼来的pirtobrutinib能否最终成功进军CLL/SLL的二线疗法。尽管前线治疗的数据有待进一步披露和审查,但今年两项适应症的加速获批,已经从侧面凸显pirtobrutinib开拓CLL/SLL患者耐药后的市场空间潜力,这也让第三代非共价BTK抑制剂加速走到“台前”。
三代BTK抑制剂同台竞争
事实上,在非共价可逆的BTK抑制剂研发上,除了礼来的pirtobrutinib外,默沙东的MK-1026(nemtabrutinib)、罗氏的Fenebrutinib、Aptose Biosciences的CG-806等外企的在研品种,以及和黄医药的HMPL-760、中国抗体/信诺维的SN1011,云顶新耀的EVER001、海博为药业的HBW-3210等国产在研品种,均处于临床阶段,但各自聚焦的适应症侧重点有所不同。
2019年12月,默沙东宣布以27亿美元将生物制药公司ArQule收入囊中,获得了包括MK-1026在内的多款产品。据悉,MK-1026是一款口服、强力可逆性BTK抑制剂,不但对野生型BTK具有高度活性,而且对携带C481突变的BTK也具有高度活性,可以避免耐药性的产生。
在2022 EHA会议上,研究者公布了一项I/II期剂量递增和剂量扩展BELLWAVE-001研究(NCT03162536),探索了MK-1026在血液恶性肿瘤患者中的安全性和临床疗效。数据显示,在接受RP2D治疗的CLL/SLL患者中,ORR为53%(30/57),2例达到完全缓解(CR),15例达到部分缓解(PR),13例达到淋巴细胞增多的部分缓解(PRL)。所有CLL/SLL患者的中位缓解持续时间(DOR)不可估计(NE)(范围,13.9个月-NE)。
罗氏则将fenebrutinib的适应症聚焦在治疗神经科学疾病方面。今年10月,罗氏对外宣布,其在研口服BTK抑制剂fenebrutinib在治疗多发性硬化(MS)的2期临床试验FENopta中达到主要终点。结果显示,fenebrutinib缩小患者大脑中钆增强成像检测发现的T1和T2病灶超过90%。同时,生物标志物检测显示fenebrutinib可穿越血脑屏障,并且在大脑中的浓度达到可直接抑制炎症的水平。这意味着,fenebrutinib在一定程度上可通过直接在大脑内发挥作用来减缓MS的疾病进展。
国内企业紧紧追随跨国药企的步伐。HBW-3220胶囊是海博为药业开发的三代抗耐药、可逆BTK抑制剂,能克服已上市一二代BTK抑制剂由于C481突变产生的耐药性。今年6月,HBW-3220胶囊在复发/难治B细胞淋巴瘤患者中的I期临床研究入选2023年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会。截止目前,HBW-3220胶囊I/II期B细胞淋巴瘤临床研究已顺利完成了15mg、30mg、60mg、90mg、120mg五个组别的安全性、耐受性剂量爬坡研究工作。所有患者均未发生DLT(剂量限制性毒性)事件,安全性良好,患者体内药代动力学(PK)分析显示HBW-3220具有良好的PK特征。
临床研究数据显示,HBW-3220胶囊对服用和未服用过不可逆BTK抑制剂的B细胞淋巴瘤患者均有较好疗效:1例经过免疫化疗、三种不可逆BTK抑制剂、BCL2抑制剂等多种不同治疗后仍然复发/难治的CLL患者,基因检测显示存在BTKC481S和TP53突变,服用HBW-3220胶囊2周期后疗效评估就达到PR;2例MZL(边缘区淋巴瘤)患者分别CR和PR,CR的患者已连续服药11个月;在入组的3例MCL患者中,2例患者肿瘤缩小(分别为43%和34%),其中一例患者为服用过两种不可逆BTK抑制剂之后疾病进展的患者。
此外,在某些B细胞淋巴瘤亚型中,HBW-3220显示出了明显的疗效趋势。值得注意的是,海博为药业还自主研发了首款强透脑、可逆抗耐药的三代BTK抑制剂HBW-3210胶囊,拟用于B细胞非霍奇金淋巴瘤,主要开发适应症为原发性/继发性中枢神经系统淋巴瘤(PCNSL/SCNSL)或可能累及中枢神经系统的弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL),已于2022年10月获得国家药品监督管理局临床试验默示许可。
同样,和黄医药也开发了一种研究性、高选择性、非共价的第三代BTK抑制剂HMPL-760,可同时靶向野生型BTK 和 C481S突变型BTK。在美国癌症研究协会 (AACR) 2023年年会上,和黄医药通过海报概述了HMPL-760的临床前数据,这些数据表明,与第一代BTK抑制剂相比,HMPL-760具有更高的靶点特异性和有效性。目前,HMPL-760的首次人体I期临床试验正在复发/难治性 B 细胞非霍奇金淋巴瘤患者中进行 (NCT05190068)。
在业内看来,类似第一、二、三代EGFR抑制剂同台竞争的场面,尽管第三代BTK抑制剂已然获批敲开市场大门,但在该类药物较低的市场渗透率和错失的先发优势下,前两代产品还会主导一段长时间的市场竞争。若想在硝烟弥漫的BTK抑制剂市场中取胜,后来者仍需通过联合用药等方式继续开拓更多的适应症。
本图文来源于【免疫时间】仅供读者参考,著作权、版权归属原创者所有。转载此文是出于传递更多正能量信息之目的,侵权删