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近日，强生在投资者日上发布的一则数据引起业界关注：在肺癌领域，其核心产品之一的埃万妥单抗(Amivantamab)单药以及组合疗法的目标销售峰值将超过50亿美元，在一线治疗中的市占率剑指50%。
据了解，强生开发的埃万妥单抗是一款靶向EGFR和c-MET的双抗药物，具有多重抗癌作用机制，其不仅能够抑制EGFR和cMet表达以及其下游通路，还可将癌细胞阻碍在G1期并诱导细胞凋亡。
早在2021年5月，埃万妥单抗就获得美国FDA批准上市，用于治疗铂类化疗期间或之后进展的EGFR外显子20插入(ex20ins)突变的非小细胞肺癌(NSCLC)患者。随后几年，埃万妥单抗临床开发一路“高歌猛进”，其组合治疗的临床试验在不同适应症治疗的临床进展中不断传出利好消息。
这或许正是强生敢在肺癌这一竞逐激烈的赛道中许下“豪言壮语”的底气，不过后来者的穷追不舍，也给其最终能否实现目标制造了一些不确定性。
发起头对头试验挑战
欲破奥希替尼“统治”地位
按照组织学分型，肺癌可分为小细胞肺癌(SCLC)和非小细胞肺癌(NSCLC)两大类型。根据全球肺癌统计数据，NSCLC约占所有肺癌病例的85-90%，而SCLC则约占10-15%。
肿瘤驱动基因的发现为肺癌的靶向治疗打开了大门。值得注意的是，EGFR突变在NSCLC中平均发生率为15-20%，且在亚洲地区人群中发生率更高，可达到30-50%;其中，EGFR突变可分为两大类，一种是经典突变，包含19del、21L858R;另一种是非经典突变，主要为EGFR ex20ins突变。
EGFR经典突变肺癌在临床上常规采用EGFR TKI进行治疗，但不可避免的会发生通路内耐药、其它信号通路代偿性激活等耐药(如三代EGFR TKI耐药后会有7-15%发生c-Met突变)机制，当前第三代EGFR TKI耐药后治疗药物稀少;另外，非经典突变EGFR ex20ins在过去一直缺乏有效治疗药物，近些年才得以改善，同样属于存在极大未满足临床需求的领域。
在此背景下，强生的埃万妥单抗瞄准了第三代EGFR-TKIs耐药后、EGFR非经典突变治疗领域存在的巨大空白。
在2020年的ASCO年会上，强生公布了彼时还在管线期的埃万妥单抗(JNJ-372)治疗EGFR ex20ins突变的NSCLC的早期临床研究结果。试验结果显示：9例可评估疗效的患者的客观缓解率(ORR)为36%，临床获益率(CBR)67%，中位持续缓解时间10个月，中位无进展生存期(PFS)8.3个月。29例先前接受过含铂化疗的患者，ORR 41%，CBR 72%，中位PFS 8.6个月。在50例接受推荐剂量治疗的EGFR ex20ins突变的患者中，最常见的不良反应是皮疹，输液相关反应和甲沟炎，不良反应安全可控。
在随后的2020年WCLC会议上，强生又报道了埃万妥单抗在CHRYSALIS研究中针对EGFR ex20ins突变队列的更新结果。结果发现，样本量扩大后的埃万妥单抗疗效依然不减，ORR为40%，PFS达8.3个月，中位总生存期(OS)更创记录达22.8个月。该数据不仅是埃万妥单抗首度获得美国FDA批准的依据，也支撑着强生发起该药物适应症的加速探索。
在2022年WCLC大会上，强生公布了评估埃万妥单抗+Lazertinib+含铂化疗联合方案的CHRYSALIS研究的相关数据。在EGFR TKI耐药后的NSCLC患者中，采用该联合方案的队列显示出了较高的有效率，ORR为50%，安全耐受;而埃万妥单抗+Lazertinib联合方案用于EGFR突变初治患者，ORR高达100%，截止2022年6月，患者中位随访时间为28个月，mDOR及mPFS仍未达到。这预示着，埃万妥单抗联合Lazertinib用于EGFR敏感突变NSCLC一线治疗，mDOR和mPFS将超过28个月。
此外，在一项铂类化疗经治EGFR ex20ins突变晚期NSCLC患者的临床研究中，埃万妥单抗组的整体ORR为37%，OS达到23个月。而与之形成对比的是，在第二代EGFR TKI和奥希替尼治疗同类患者的临床中，OS均不超过10个月和15个月。不仅如此，今年7月，埃万妥单抗联合化疗在新诊断EGFR ex20ins突变的晚期或转移性NSCLC患者中开展的III期PAPILLON研究取得积极结果，患者PFS出现具有统计学显著性和临床意义的改善。
值得关注的是，面对现阶段EGFR突变肺癌赛道中绕不过去的“王者”药物——阿斯利康开发的第三代EGFR TKI奥希替尼，强生也用埃万妥单抗与奥希替尼的头对头研究发起了挑战。
今年9月初，埃万妥单抗联合Lazertinib与化疗治疗奥希替尼耐药的III期MARIPOSA-2研究达到了双重主要终点。与单独化疗组相比，两个试验组PFS均具有统计学意义和临床意义的显著改善。这是首个对奥希替尼后线治疗带来具有临床意义PFS改善的III期研究;同月，埃万妥单抗联合Lazertinib头对头奥希替尼治疗EGFR突变局部晚期或转移性NSCLC患者的III期MARIPOSA研究达到主要终点，与奥希替尼治疗组相比，埃万妥单抗+Lazertinib治疗组患者的PFS具有统计学意义和临床意义的改善，同时OS也有获益趋势。
针对埃万妥单抗所表现出来的临床潜力，强生正在试图通过MARIPOSA-1、MARIPOSA-2、PAPILLON、CHRYSALIS系列临床研究来分别验证其在EGFR突变肺癌初治患者、EGFR ex20ins突变一二线患者的疗效，致力打造EGFR突变肺癌赛道中的最优解，其结局是否能如强生所愿，尚有待揭晓。
EGFRTKI耐药成难题
谁能解出“续命”方案
EGFR TKIs的出现给肺癌治疗带来了革命性的突破，但患者在接受这类药物治疗9到11个月后疾病仍会出现进展。其中，超过60%的患者是因为EGFR基因产生了新的突变——T790M突变。这种突变进一步改变了EGFR的结构，导致患者对第一代或第二代TKIs耐药。
2015年11月，奥希替尼获FDA批准在美国首先上市，成为全球首款第三代EGFR TKIs药物。随后在2019年发布更新的NCCN指南、欧洲EMSO指南、泛亚EMSO指南及日本肺癌指南中，专家组就已经一致推荐奥希替尼作为EGFR突变NSCLC患者的一线首选用药，体现了全球临床对该药的认可。
但EGFR耐药性的问题仍未被完全解决，随着时间的推移，以奥希替尼为代表的第三代EGFR TKIs 在帮助越来越多患者获得生存获益的同时，其耐药问题也让肺癌病患者开始面临新的生存考验。
在这一背景下，各大跨国药企以及Biotech企业开始探索新的道路，以求进一步解决第三代EGFR药物的耐药性问题。其中，较为主流的就是以埃万妥单抗为代表的双靶点药物，另一边则是科学家们正在积极探索的第四代EGFR靶向药物。
在双靶点药物的研发大军中，不乏岸迈生物、嘉和生物等本土创新药企的身影。
EMB-01是基于岸迈生物专有的FIT Ig®平台开发的新型双特异性抗体，可同时靶向肿瘤细胞表面EGFR和c-Met，正在美国和中国同时进行针对NSCLC和多个胃肠道肿瘤的I/II期临床试验。
2022年6月，EMB-01和奥希替尼针对NSCLC的联合用药Ib/II期人体临床研究获得美国FDA批准，旨在评估EMB-01与奥希替尼联合用药应用于EGFR突变的NSCLC患者中的安全性和耐受性，同时会评估EMB-01在联合用药中的药代动力学、免疫原性和抗肿瘤活性。既往研究显示，与单抗相比，EMB-01显示出对EGFR和c-Met通路下游信号的更广泛抑制，以及在各种PDX肿瘤模型中更有效和更持久的体内抗肿瘤功效。这种增强的效力可能是由EMB-01介导的肿瘤细胞中EGFR和c-Met的共降解驱动的。
嘉和生物开发的GB263T则是全球首个EGFR/c-Met/c-Met三特异性抗体，可以靶向EGFR以及两个不同的c-Met表位。这一设计，使得GB263T高度差异化，表现出多种作用机制，可同时抑制原发性及继发性EGFR突变及c-Met信号通路，使其安全性和有效性都有所增强。
在EGFR突变肺癌赛道上，自然少不了阿斯利康的参与。作为同时拥有第一代和第三代EGFR TKI的玩家，阿斯利康另辟蹊径，基于自家ADC平台，开发了一款EGFR/c-Met双靶点的ADC药物AZD9592，并采用了新型拓扑异构酶I载荷，旨在解决奥希替尼耐药问题。
据悉，阿斯利康在2022年12月首次启动了一项国际多中心I期临床试验，旨在评估在AZD9592在晚期实体瘤患者中作为单一疗法或与奥希替尼联用的有效性及安全性。当前，该临床试验正在开展中，预计于2024年10月完成试验的主要指标。今年3月，据CDE官网显示，AZD9592在国内申报临床，拟用于单药和与抗癌药物联合用药治疗晚期实体瘤。
在多靶点的靶向药物之外，第四代EGFR TKIs药物的临床开发亦如火如荼，进展最快的要数美国Blueprint 旗下的BLU-945。
据介绍，BLU-945可有效抑制携带激活的 L858R 或外显子 19 缺失突变以及获得性 T790M 和 C797S 突变的三重突变 EGFR，正在开发用于EGFR突变NSCLC患者的一线治疗，以及EGFR患者T790M突变的二线治疗。
2023年7月，《OncLive》医学在线期刊公布了一项I/II期SYMPHONY试验(NCT04862780)的研究结果，该试验旨在评估BLU-945联合奥希替尼治疗EGFR突变的NSCLC患者的新疗效数据。
试验数据显示：BLU-945联合奥希替尼的组合疗法在奥希替尼治疗疾病进展后具有临床活性。该方案产生了4例确认的部分缓解(PR)。在接受每日剂量水平为300mg或以上的联合治疗的分子异质性、奥希替尼难治性晚期疾病患者中，有51%的患者肿瘤缩小。BLU-945单一疗法也显示抗肿瘤活性，并且2例患者达到确认的PRs。然而，由于基因组异质性，对BLU-945单药治疗的反应并不持久。大多数肿瘤缩小的患者病情稳定(SD)。
从目前来看，无论是针对EGFR和c-Met的双靶点或多靶点组合，还是更新一代的EGFR TKI，都极有潜力解决肺癌第三代TKI药物的耐药性问题。现阶段，对未来肺癌一线治疗的市场格局演变作出判断，显然还为时尚早，强生的埃万妥单抗需要面对的潜在竞争对手，数量上随着时间推移或许还会继续增加。
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