近日,格博生物(Glubio)对外宣布,其自主研发的酪蛋白激酶1α(CK1α)口服分子胶蛋白降解剂GLB-001收到国家药监局(NMPA)核准签发的《药物临床试验批准通知书》,将在髓系恶性肿瘤中开展临床研究。
作为潜力新靶点,CK1α已催生出免疫调节剂来那度胺这一重磅药物,随着临床研究的继续深入,更多相关的在研靶向药物正在浮出水面。值得一提的是,格博生物开发的GLB-001是国内首款进入临床开发阶段的CK1α分子胶蛋白降解剂,被视为国内企业在靶向蛋白降解新药研发上的又一个重大突破。
靶向蛋白降解新药搅局
酪蛋白激酶(casein kinase,CK)是一类保守的丝/苏氨酸蛋白激酶,可磷酸化机体多种重要蛋白,可分为I型酪蛋白激酶(casein kinase1,CK1)和II 型酪蛋白激酶(casein kinase2,CK2)两大家族。其中,CK1蛋白激酶主要分布于细胞质、细胞核、细胞膜以及细胞骨架等部位,并在细胞分裂与凋亡、DNA 修复、核定位、P53 调控、周期性节律等多种机体生理活动中发挥重要作用。
当前,研究者在脊椎动物体内已发现CK1的七种异构体,分别为CK1α、CK1β、CK1γ1、CK1γ2、CK1γ3、CK1δ和CK1ε,这些异构体在其激酶区域具有高度同源性,有的异构体还存在不同形式的剪接体。而这次格博生物聚焦的CK1α则广泛分布于哺乳动物的细胞膜附近、胞浆、细胞核等各个细胞间隔中,参与多种细胞生理过程,包括膜转运、mRNA 加工、有丝分裂纺锤体形成、染色体分离、细胞凋亡与分化以及细胞周期调控等,全面地参与了细胞基本生命活动的调节。
此外,CK1α 还参与Wnt/β-Catenin、Hedgehog 及NF-κB 等多个信号通路。更重要的是,有既往研究表明,该激酶还与肿瘤的发生、发展密切相关。例如,在急性髓系白血病(AML)为代表的髓系恶性肿瘤细胞系中,CK1α抑制剂或敲低CK1α会抑制增殖和克隆形成,增强AML细胞系和细胞系的自噬通量和细胞凋亡。除了AML之外,CK1α还发现能够促进淋巴瘤细胞以及多种固体细胞的存活肿瘤,例如肺癌、肾癌和结直肠癌。
格博生物开发的GLB-001正是一款CK1α抑制剂产品。根据介绍,GLB-001是一款强效和高选择性的CK1α口服分子胶蛋白降解剂,与来那度胺作用机制相似,可通过与CRL4CRBN E3泛素连接酶复合物中的底物蛋白受体CRBN相结合,靶向降解CK1α;并触发p53的稳定与蓄积及其下游信号传导通路的激活,导致肿瘤细胞周期停滞和凋亡,发挥抑制肿瘤生长的作用。
值得关注的是,相较于新基开发的来那度胺,GLB-001的选择性更高。格博生物在“靶向蛋白降解药物”研发领域深耕多年,并将这一技术应用在了GLB-001上。这一剂型技术可以将有害或其他不需要的蛋白质,通过药物引导被泛素标记,使其得以在蛋白酶体中销毁,有效地重编细胞的废物处理系统。
早在2023年,GLB-001就已经获得美国FDA批准进入临床研究阶段,用于复发/难治性急性髓系白血病(R/R AML)或复发/难治性较高危骨髓异常增生综合征(R/R HR-MDS)的治疗。目前,GLB-001已在美国启动I期临床受试者入组,此次GLB-001国内临床试验获批将进一步加速其全球临床开发进程。
根据已经披露的临床前研究数据表明,GLB-001具有良好的体外和体内抗肿瘤活性以及良好的安全性和耐受性,单药使用即在多种异种移植模型中显示出显著的抗肿瘤疗效。
此外,GLB-001在CK1α降解活性和选择性上也有极大的提高,有望成为晚期肿瘤患者,尤其髓系血液肿瘤患者的潜在治疗选择。
百亿美元市场蛋糕遭分食
据不完全统计,目前在研的CK1α药物约有10余种,多数处于早期临床阶段,而由新基(Celgene)开发的来那度胺(Revlimid)是全球唯一一款获批上市、能够诱导CK1α降解的免疫调节剂。自新基在2019年被百时美施贵宝(BMS)收购后,来那度胺现在由BMS所持有。
据悉,来那度胺是第一个上市的沙利度胺类似物,其临床开发始于1990年代后期。2001年10月,来那度胺被授予治疗MM的孤儿药地位。2002年年中进入第二阶段,到2003年初进入第三阶段。2003年2月,美国FDA授予来那度胺用于治疗复发性或难治 MM的快速通道状态。2006年,来那度胺与地塞米松一起被批准用于MM的治疗,2007年被欧洲药品管理局 (EMA) 批准。2008年,研究者在II 期临床试验观察到来那度胺治疗非霍奇金淋巴瘤的疗效。
自2005年上市以来,来那度胺销售业绩始终保持高速增长。2018年,来那度胺以96.85亿美元的销售额成为全球销售额最高的小分子药物,仅次于昔日“药王”修乐美。在2019年BMS收购新基后,来那度胺的销售额也增长到了111.1亿美元,成功跻身“百亿俱乐部”,并在2021年达到了巅峰的128.21亿美元,连续三年销售额破百亿。
不过当年BMS宣布收购新基时,来那度胺作为后者最畅销的癌症药物也引发了争议。投资者指出,来那度胺一直面临着专利挑战和仿制者的竞争,其专利威胁可能会对销售造成重大打击。就在收购完成几个月后,美国专利商标局驳回了Dr. Reddy三项专利无效申请,使来那度胺躲过了一劫。到2020年9月,BMS与这家印度仿制药巨头达成和解,允许后者在2022年3月之后的某个时间开始“限量”推出来那度胺仿制药。而后,新基亦与Natco和总部位于新泽西的Alvogen签署了几乎相同的协议。
来那度胺的核心专利已在2019年过期,其他专利也大部分在2022年到期,相关的仿制药相继进入市场。数据显示,来那度胺在2022年的销售额已经同比下跌了22%至99.78亿美元,告别了“百亿美元俱乐部”。根据BMS公布的2023年财报,来那度胺的销售额呈断崖式下降,2023年收入仅为60.97亿美元,同比下降39%。可以预见的是,来那度胺的全球销售市场将会不断遭受蚕食。
另一方面,除了面对仿制药的市场冲击,来那度胺还需警惕同靶点药物的挑战。当前,进入临床阶段的相关CK1α产品除了上述格博生物的GLB-001以外,还有部分海外企业的在研品种也同样值得关注。
Biotheryx开发的BTX-A51的适应症与格博生物的GLB-001相似,同为复发或难治性AML或高危 MDS患者,且已经进入I期临床阶段。这是一款能够同时结合CK1α、CDK7和CDK9 的创新靶向药物,其开发的R/R AML适应症,已验证治疗安全性和有效性的首次人体试验数据已于2022年刊登在《Journal of Clinical Oncology》上。在这项 FIH 研究中,单药治疗 BTX-A51 在经过大量预处理的 R/R AML 的 pts 中显示出可接受的安全性和有希望的抗白血病活性。21 mg 剂量给药 3 次/周,持续 4 周被确定为 RP2D。RUNX1 突变在应答者和 pt 中富集,BM 原始细胞减少> 50%。
此外,公开数据显示,BTX-A51的晚期实体瘤或非霍奇金淋巴瘤适应症也于2021年6月进入了临床阶段,目前正处于I期临床状态。
不仅如此,Nanexa 的NEX-20、Starton Therapeutics 的STAR-LLD进入了临床阶段,与来那度胺一样,都是可作用于包括CK1α在内的多靶点作用机制药物。而在临床前的候选药物中,也出现了拜耳、赛默飞世尔等大型跨国企业的身影。
面对庞大的市场蛋糕,后来者能否成功分食,还将考验着相关企业的临床开发策略。