大脑由数十亿个神经元组成——需要保护环境才能正常运作的脆弱细胞。这个微妙的环境受到 400 英里的专门脉管系统的保护,这些脉管系统旨在限制物质与大脑接触。这种血脑屏障对于保护器官免受毒素和病原体的侵害至关重要。但在神经系统疾病的背景下,屏障“成为你最大的敌人”,Ensign 医学教授(心脏病学)和细胞和分子生理学教授 Anne Eichmann 博士说,因为它也阻碍了治疗药物的通过。
多年来,神经科学家和血管生物学家的目标一直是寻找临时打开和重新密封给药屏障的灵丹妙药。现在,艾希曼的团队已经开发出一种抗体,作为一种工具,可以一次打开几个小时的血脑屏障,从而将药物输送到患病的大脑。该团队于 3 月 4 日在Nature Communications上发表了其研究结果。
“这是我们第一次弄清楚如何用分子控制血脑屏障,”该研究的资深作者艾希曼说。
血脑屏障的发育和维持依赖于所谓的 Wnt 信号通路,它调节许多关键的细胞过程。艾希曼的团队试图弄清楚是否可以调节这一途径以“按需”打开屏障。
2017 年,耶鲁大学博士后研究员、该研究的第一作者 Kevin Boyé 加入 Eichmann 的实验室时,他选择研究一种称为 Unc5B 的分子,这是一种在毛细血管内皮细胞中表达的内皮膜受体。他发现,如果他在小鼠体内敲除这种受体,它们会在胚胎发育早期死亡,因为它们的脉管系统未能正常形成,这表明它是血管发育中的重要分子。他还发现,一种名为 Claudin5 的蛋白质——对于在血脑屏障的内皮细胞之间建立紧密连接很重要——也显着减少。这使团队意识到受体在维持这一屏障方面可能很重要。
Unc5B 和 Wnt 信号通路之间以前没有已知的联系。通过这项新研究,研究小组发现 Unc5B 受体控制着该通路,起到上游调节剂的作用。
Boyé 然后更进一步,在已经建立血脑屏障的成年小鼠中取出受体,发现在没有受体的情况下,屏障仍然打开。接下来,他想确定哪些配体——与受体结合并在细胞之间或细胞内发送信号——是造成屏障效应的原因。他发现一种配体 Netrin-1 在被去除时也会引起血屏障缺陷。
接下来,该团队开发了一种可以阻止 Netrin-1 与其受体结合的抗体。注射抗体后,该团队能够破坏 Wnt 信号通路,导致血脑屏障根据需要暂时打开。
“这是一段非常迷人的旅程,尤其是我们的阻断抗体的开发,”博耶说。“并且看到我们可以以非常及时的方式打开血脑屏障以促进药物输送。”
由于血脑屏障会阻止除一小部分小分子外的所有物质进入,因此阿尔茨海默氏症、多发性硬化症、脑肿瘤和抑郁症等神经系统疾病极难治疗。控制屏障将有助于未来的药物输送企业。该团队尚未发现任何潜在的并发症,但计划在以后的研究中评估该抗体的功效和潜在毒性。
“这为更有趣的基础研究铺平了道路,围绕身体如何建立如此紧密的屏障来保护其神经元,以及如何操纵它以达到药物输送的目的,”艾希曼说。“然后还有可能将其用作药物渗透到大脑的传递平台。”
在未来的研究中,该团队希望了解如何将其发现应用于治疗脑肿瘤的化疗。他们目前还在努力研究是否可以将他们的抗体应用于大脑以外的中枢神经系统的其他区域。
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