全球首款实体瘤TIL疗法获批！本土Biotech如何逆风翻盘？|免疫时间

　　近日，美国生物技术公司Iovance Biotherapeutics对外宣布，其开发的细胞疗法Lifileucel (LN-144，商品名Amtagvi)获得了美国FDA加速批准上市，可用于治疗经PD-1抑制剂治疗后进展的晚期黑色素瘤。

　　据悉，这是全球首款获批上市的肿瘤浸润淋巴细胞(Tumor Infiltrating Lymphocytes，TIL)疗法，同时也是首款获批治疗实体瘤的T细胞疗法。根据Iovance Biotherapeutics此前披露的数据，Lifileucel在临床试验中达到了近8成的疾病控制率(79.3%，111/140)。

　　另一方面，临床数据还表明，对Lifileucel 产生应答的患者的肿瘤负荷较小，提示晚期黑色素瘤患者若能及早接受该疗法，或有增加治疗益处的可能。业内人士指出，Lifileucel的获批为治疗选择有限的患者提供了一种新型的T细胞免疫疗法，标志着晚期黑色素瘤治疗领域的一项重大突破，有望推动整个肿瘤免疫治疗技术的发展与进步。

助力克服肿瘤异质性问题

对实体瘤具有天然杀伤力

　　目前，细胞疗法作为一种新兴疗法，较为主流的包括CAR-T疗法、TCR-T细胞疗法、CAR-NK细胞疗法、TIL疗法等，主要应用于肿瘤治疗领域，不同的疗法在肿瘤治疗中也有着各自的优势。其中，TIL疗法是一种应用活化增殖或进行基因工程编辑的免疫细胞进行治疗的方法。

　　早在1982年，美国国立癌症研究所的史蒂文-罗森伯格(Steven Rosenberg)及其同事利用小鼠细胞开发出了TIL技术;1988年，该研究团队将这种方法应用于黑色素瘤患者，在动物研究和临床试验中，这种疗法在治疗晚期黑色素瘤方面显示出了巨大的疗效。

　　事实上，与CAR-T疗法一样，TIL疗法同属于过继性细胞疗法的范畴。但不同的是，CAR-T疗法已对B细胞的血液系统恶性肿瘤产生了显著疗效，但大多数实体瘤均无法对嵌合抗原受体T细胞产生显著反应，这也导致了CAR-T疗法也在实体瘤领域进展受阻。不过，TIL疗法在实体瘤领域极具潜力。

　　TIL疗法需要从肿瘤组织中分离出肿瘤浸润淋巴细胞，在体外进行培养并大量扩增后再回输到人体后进行治疗。不同于CAR-T疗法，TIL疗法则是利用的是患者自身的免疫细胞--淋巴细胞，这种细胞在肿瘤环境中往往受到抑制。由于TIL细胞天然浸润在肿瘤部位，天然具有可识别多种肿瘤特异性抗原的TCR克隆，因此在扩大数量或进行改造后输回患者体内，往往可以识别和靶向多种肿瘤抗原，获得更好的疗效。在产生抗肿瘤活性的同时还能帮助克服肿瘤异质性问题，对实体瘤存在天然的杀伤能力。

　　Iovance开发的Lifileucel便是基于患者自身的TIL构建的细胞疗法，并在体外使用IL-2细胞因子刺激TIL的扩增。这一体外刺激手段不但增加了TIL的数量，还能激活TIL的抗肿瘤能力。据了解，此次美国FDA加速批准Lifileucel 上市主要是基于C-144-01试验的结果。

　　C-144-01是一项全球性的多中心Ⅱ期临床研究。数据显示，Lifileucel的疗效较为持久，中位随访时间为27.6个月时，在经过大量预治疗(中位治疗线数：3)的患者中，独立审评委员会(IRC)评估的客观缓解率(ORR)为31.4%，其中包含达到完全缓解(CR)的8位患者与达到部分缓解(PR)的40位患者。

　　据悉，Iovance还就Lifileucel的III期注册试验(研究代号TILVANCE-301)设计方案与美国FDA达成一致。该研究是将Lifileucel与K药联合用于一线晚期黑色素瘤的临床试验，不仅旨在全面支持Lifileucel获批用于治疗抗PD-1单抗进展后的黑色素瘤患者，同时也将支持Lifileucel与K药联合用于一线晚期黑色素瘤治疗方案的注册申请。

　　值得一提的是，Iovance也早已经在布局第二代TIL疗法LN-145，在2023年第四季度也取得了积极进展。据介绍，在Iovance和美国FDA举行的B型3期前会议上，后者提供了积极的监管反馈，表明IOV-LUN-202试验的设计“可能有助于”LN-145的加速批准。该疗法适用于晚期(不可切除或转移性)非小细胞肺癌(无EGFR、ROS或ALK基因突变)患者。这些患者在已接受过至少一线FDA批准的靶向疗法、化疗或抗PD-1单抗后出现进展。

本土药企进入研发快车道

患者可及性问题尚待解决

　　数据显示，全球每年约有32.5万新发黑色素瘤患者，其中每年约有5.7万患者因该病死亡;美国每年约有10万人被诊断出患有黑色素瘤，约有7700人死于该疾病。此次经美国FDA的批准后，lifileucel将成为一种在晚期黑色素瘤治疗中的全新选择。

　　不仅如此，TIL疗法近年来在宫颈瘤、肺癌等多种实体瘤的试验中都展现出了不俗的数据表现。这也使得TIL疗法正在成为探索治疗实体瘤的新治疗趋势，其临床潜力正在吸引更多研究者和企业入局。过去数年间，TIL疗法相关的研究在ESMO等国际学术舞台相继亮相，又或是登上《Nature》、《Nature Medicine》等国际顶级学术期刊。据统计，目前全球范围内已经有超过70种的TIL疗法正处于临床前或临床研究阶段。其中，中国本土药企更是快速崛起，进入了TIL疗法研发的快车道。

　　2022年4月，沙砾生物自主研发的GT101注射液就获得了NMPA的临床默示许可，成为了国内首款进入临床试验阶段的TIL疗法，开启了中国TIL疗法的新征程。据悉，GT101注射液在前期研究者发起的临床试验(IIT)中，展现了良好的药物安全性和明显的肿瘤杀伤及临床有效性。

　　此外，沙砾生物自主研发的表达膜结合细胞因子的下一代基因编辑型TIL产品GT-201注射液，也进入了晚期实体瘤适应症的I/II期临床试验阶段。GT201在体内外均表现出较传统TIL更强的增殖能力、肿瘤杀伤、细胞因子释放和更好的存续性，并可以降低对于IL-2的依赖性，从而克服传统TIL产品所面临的挑战，优化并提升传统TIL产品的功能和存续，并潜在降低临床应用中IL-2的使用剂量。此外，首个人体试验显示，GT201在多个晚期实体瘤患者体内均表现出良好的安全性，并展示出稳定的扩增和初步临床疗效。

　　2022年4月，君赛生物自足开发的GC-101也同样获批进入临床试验阶段。并且，GC-101还是全球首个既不需要淋巴细胞清除也不需要IL-2输注的天然TIL细胞治疗产品。根据公开报道，GC-101在IIT期间，就已经展现良好的安全性和有效性，2例受试者达到了完全缓解(CR)疗效，3例达到了部分缓解(PR)疗效，且CR持续时间分别超过了8个月与6个月。

　　2023年1月，智瓴生物的第二代TIL细胞药物ZLT-001注射液也获得默示许可进入了临床试验阶段。据介绍，ZTL-001采用了独特技术对TIL进行纯化，增强TIL活性和对实体肿瘤的杀伤能力，将细胞数量扩增到十亿甚至百亿级以上，从而实现回输到患者体内快速有效杀伤癌细胞、控制肿瘤生长的目的。

　　几乎是在智瓴生物的前后脚，天科雅生物也发布公告称旗下全新一代自体TIL细胞治疗产品HV-101注射液，治疗晚期复发或转移性实体瘤也获得了国内的临床默示许可。此外，蓝马生物、百吉生物、华赛伯曼、西比曼等公司的多款TIL疗法也相继进入临床，中国TIL疗法已经进入到高速发展阶段。

　　业界普遍认为，国内TIL赛道的崛起，将进一步巩固我国在细胞治疗领域的重要地位，有望给黑色素瘤、宫颈癌、非小细胞肺癌等实体瘤患者提供新选择。但值得关注的是，由于TIL疗法本质上还是一种细胞疗法，患者之间的差异是扩大生产规模所面临的最大挑战。有专业分析指出，在扩大生产规模的问题得到解决之前，TIL疗法的生产成本能否下降还存在未知数，真正的惠及患者仍有很长的路要走。