近日,诺华在2024年美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会(ASCO-GI)上公布了Ⅲ期临床试验NETTER-2的最新数据。结果显示,与单用高剂量长效奥曲肽(octreotide)相比,Lutathera联合长效奥曲肽一线治疗生长抑素受体(SSTR)阳性、高分化的2级和3级晚期胃肠胰神经内分泌肿瘤(GEP-NETs)患者时,能使患者的疾病进展或死亡风险降低了72%。
值得一提的是,NETTER-2是首个使用放射性配体疗法(RLT)作为一线治疗获得积极结果的Ⅲ期临床试验,证明了RLT在前线治疗中的潜力。诺华预计在今年向欧盟递交一线治疗GEP-NET的上市申请,同时积极拓展SCLC、GBM新适应症,预期Lutathera销售峰值将超过10亿美元。
在诺华、拜耳等跨国药企临床研发势如破竹的同时,本土企业也在核药领域加快追赶。近日,由恒瑞医药子公司天津恒瑞牵头组建的天津市放射性药物创新联合体作为天津加快推进科技成果转化的典型案例登上央视《新闻联播》的舞台,又一次将国产核药送上“热搜”,也引发了业界的关注。
近年来,放射性药物领域的投融资热度保持增长态势,是制药企业的研发热点之一。作为一种新型医学手段,核药在临床诊疗方面的作用逐渐凸显。那么,核药如何做到从“谈核色变”到“为我所用”?国内核药赛道战况如何?
“诊疗一体化”优势凸显
核药——即放射性药物,是指含有放射性核素、用于医学诊断和治疗的一类特殊药物。根据临床核医学的用途,“核药”可分为体内核药与体外核药两类。其中,体外核药主要指放射性同位素标记的免疫诊断试剂,而体内核药又可按具体用途分为诊断类核药和治疗类核药。
诊断类核药是通过进入人体的放射性核素,获得靶器官或病变组织的影像或功能参数,从而进行疾病诊断,因此也被称为显像剂或示踪剂;而治疗类核药则是通过核素对病变组织进行选择性和靶向性治疗,从而抑制或者破坏病变组织,达到治疗的效果。
追溯历史,早期核药的使用并无靶向作用,比如美国FDA批准用于甲状腺疾病诊断与治疗的131I-碘化钠,目前仍是核医学科主要用的放射性药物。直至2013年,拜耳研发的镭233药物Xofigo®获批上市,核药才正式走进大众视野。随后,诺华的两款放射性核素偶联药物(RDC)Lutathera、Pluvicto横空出世,在全球核药市场激起千层浪,靶向放射性疗法新纪元正式开启。
精准靶向的RDC让核药成为可以真正实现“诊疗一体化”的药物。以Pluvicto为例,其可先将诊断性同位素标记在前体上面,然后用PET-CT进行扫描,确定患者病灶位置以及目标靶点的表达情况;接着通过治疗类核药进行靶向治疗;治疗后,可再次用诊断类核药进行检测,以观测药物疗效,实现个体化诊断与治疗。核药“诊疗一体化”的特殊优势仍使其在一众药物中脱颖而出,成为精准医疗趋势下的兵家必争之地。
Lutathera同样是一款RDC药物,其能结合肿瘤细胞表面的生长抑素受体进入细胞,通过放射性对肿瘤细胞造成损伤。2017年,诺华以39亿美元收购法国公司Advanced Accelerator Applications(AAA)搭建起放射性技术平台,并获得其主要产品Lutathera。Lutathera在2018年获得美国FDA批准治疗经治SSTR阳性的GEP-NETs患者,是首款获得美国FDA批准的放射性配体疗法。
这次更新数据的NETTER-2研究(NCT03972488)是一项开放标签、多中心、随机、对照的Ⅲ期试验,评估与高剂量(60 mg)长效奥曲肽治疗相比,作为一线治疗的Luthathera+长效奥曲肽是否可以延长高分化肿瘤(G2/3)患者的PFS 6,招募了在入组前6个月内被诊断为SSTR阳性的晚期GEP-NETs患者。
数据显示,在新诊断为2/3级晚期GEP-NETs患者中,Luthathera+奥曲肽显著延长中位PFS至22.8个月,而对照组为8.5个月。除了疾病进展或死亡风险降低72%外,ORR也显著提升,两组分别为43%和9.3%。目前,NETTER-2试验正在进行中,以进一步评估次要终点,包括总生存期和长期安全性。
国产核药赛道持续升温
根据BBC Research统计,2020年全球核药市场规模可达到近百亿美元,并随着更多核药的上市,预计2026年将达到175亿美元;2020年中国核药市场规模超13亿美元,预计2026年将达到24亿美元。当下,全球核药市场以诊断类药物为主,但随着肿瘤治疗需求的不断攀升,未来治疗类核药预计市场增长空间将更大。
国内核药市场规模(美元)
公开数据显示,当前国内有75条核药在研管线,并有42种放射性药品获批上市。尽管我国核医药起步稍晚,与欧美存在较大差距,但近年来国内核药市场热度持续走高,国产核药研发强势增长。从早期仅有的中国同辐和东诚药业两大寡头,到恒瑞医药、远大医药、先通医药、辐联医药等新锐入局,国产核药赛道持续升温。
依托于中核集团的技术和资源优势,中国同辐一直专注于核药业务,拥有碘[125I]密封籽源、氯化锶[89Sr]、氟[18F]脱氧葡糖注射液、锝[99mTc]Tc标记注射液以及尿素[C-14]胶囊等多款上市产品。据相关数据统计,中国同辐在国内核药赛道的市场占比高达40.4%,遥遥领先于其他竞争者。
作为我国最大的放射性药物生产企业,中国同辐不仅拥有丰富的核药产品,覆盖骨、心脏、脑、肺、淋巴、甲状腺等脏器的诊断性核药,以及甲亢、甲状腺癌、骨转移癌及脑癌等疾病的治疗性核药;还具备辐照技术和工程的EPC资质,而拥有该牌照的公司全国仅有3家,中国同辐及其子公司占其中两个牌照,在辐照行业也占据强势上风。
国内核药市场的另一寡头——东诚药业,在市场占有率和核药品种方面都在奋力追赶中国同辐。东诚药业通过收购云克药业进入核药领域,而后又收购了上海欣科、益泰医药等壮大其产品线,其市场占有率约21.6%,仅次于中国同辐。目前东诚药业产品管线也较为丰富,拥有氟[18F]脱氧葡糖注射液、云克注射液、碘[125I]密封籽源、锝[99mTc]替曲膦注射液等重点产品。
除两大“核巨头”外,多家传统制药企业也强势入局,手握多条临床核药管线,有望打破我国核药市场长期被中国同辐、东诚药业双寡头垄断的局面。
本次登上热搜的主角——恒瑞医药作为国内“创新药一哥”,手握四款获批临床的核药产品。其中,镓[68Ga]伊索曲肽注射液与镥[177Lu]氧奥曲肽注射液为一对“诊疗一体化”产品,这两款产品为恒瑞医药在核药领域布局的首对放射性精准诊疗产品,上市后有望为恒瑞拿下国内GEP-NETs患者带来新的治疗方案;而其HRS-9815注射液和HRS-9815注射液制备用药盒为恒瑞自主研发的首个诊断类创新核药,已于2023年7月获批用于成人前列腺癌患者的前列腺特异性膜抗原(PSMA)阳性病灶的正电子发射断层扫描(PET),国内外均未有同品种获批上市。
2018年,远大医药联合鼎晖以14亿美元的价格收购Sirtex,入局核药市场。Sirtex的核心产品为SIR-Spheres 钇90®,通过β放射线进行选择性内放射,治疗原发性肝癌、转移性结直肠癌等。该产品的上市申请已经在2020年获得NMPA受理。2020年,远大医药与Telix Pharmaceuticals签订股份认购协议,同放射药品生产经营企业普尔伟业达成股权购买协议,形成了国内外核药全方位布局,向核药领域发起猛烈冲击。2023年8月,远大医药宣布,用于诊断前列腺癌的全球创新放射性核素偶联药物TLX591-CDx国内III期临床试验已完成首例患者入组给药。核药抗肿瘤诊疗板块是远大医药重点布局的战略领域之一,围绕肿瘤诊疗一体化,远大医药已储备了13款创新产品,涵盖6种放射性核素。
除了传统大型制药企业外,一些特色核药企业同样值得关注。完成了超11亿元融资的“核药独角兽”先通医药,其氟[18F]贝他苯注射液于2023年9月获得NMPA批准,成为国内核医学领域近20年首个获批上市的新药,对我国核医学发展有着里程碑般的意义;于2021年成立的辐联医药,在不到半年时间里拿下了近2.5亿人民币A轮融资,其核心技术路径是用加速器技术来代替核裂变反应堆,来解决放射性同位素的生产和供应的难题;纽瑞特医疗在资质申请、生产场地建设方面的建设也很稳健,其自主创新研发的钇[90Y]炭微球注射液已获批临床,已完成多例手术。
尽管核药拥有巨大的市场需求和潜力,但受限于其入场的资质门槛高、制备技术难度大、专业人才短缺、资金投入大等困难,我国核药行业未来发展仍面临诸多挑战。而企业入局核药赛道亦亟需找准发展路径,联动上下游资源,探索差异化靶点,从而满足广大临床需求,造福更多国内外患者。
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