日前,强生(Johnson & Johnson)旗下杨森(Janssen)宣布,其EGFR/MET双特异性抗体疗法Rybrevant®(amivantamab-vmjw)联合化疗在新诊断EGFR外显子20插入突变的晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者中开展的3期PAPILLON研究取得积极结果,患者无进展生存期(PFS)出现具有统计学显著性和临床意义的改善。
肺癌是发病率及死亡率最高的第一大癌种,中国每年新发患者80万,并且仍在以每年3%的增速增长。在肺癌众多靶点中,EGFR突变占比最高,在亚洲NSCLC患者中达40%以上,EGFR是一种支持细胞生长和分裂的受体酪氨酸激酶。其中,EGFR20外显子插入突变,属于相对罕见突变,针对EGFR的靶向治疗效果都很差,预后尤其不良。
有望满足临床需求
据弗若斯特沙利文的统计,全球EGFR-TKIs抑制剂的规模到2030年将达到232亿美元。如果按照EGFR ex20ins的市场占到所有EGFR抑制剂的10%,2030年EGFR ex20ins抑制剂市场规模也将突破20亿美元。
回看Rybrevant®产品本身,2020年3月,美国FDA授予Rybrevant®突破性治疗指定(BTD),并于2020年12月启动对该药物的生物制剂许可申请(BLA)的优先审评。同年9月,Rybrevant®也被中国国家药监局药品审评中心(CDE)纳入突破性治疗品种,用于治疗含铂双药化疗期间或之后进展,或对含铂化疗不耐受的EGFR 20号外显子插入突变的转移性或手术不可切除的非小细胞肺癌患者。
在2020年的ASCO大会上,JNJ-372(Rybrevant®)公布了早期的临床研究结果,入组患者按照固定剂量给药(患者体重<80KG,接受临床研究推荐剂量为1050mg,若体重≥80KG,剂量为1400mg)。研究结果显示:39例可评估疗效的患者的客观缓解率(ORR)为36%,临床获益率(CBR)为67%,中位持续缓解时间10个月,中位无进展生存期(PFS)8.3个月。29例先前接受过含铂化疗的患者,ORR为41%,CBR为72%,中位PFS 为9.6个月。
在后来样本量进一步扩大后,疗效不减,ORR达到40%,中位PFS8.3个月,中位总生存期(OS)更是创纪录达22.8个月。
基于I期的临床试验数据表现,2021年5月,强生旗下的杨森制药公司宣布,美国FDA加快批准了该公司研发的EGFR/c-Met双抗Rybrevant®,用于治疗经FDA批准的测试确认的患有表皮生长因子受体(EGFR)外显子20插入突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者,这些患者接受铂类化疗期间或之后发生了疾病进展。
据了解,Rybrevant®还是首个被批准用于治疗NSCLC患者的全人源双特异性抗体产品。
此次取得积极结果的PAPILLON试验则是一项随机、开放标签3期研究,目的是在新诊断EGFR外显子20插入突变的晚期或转移性NSCLC患者中,评估Rybrevant联合化疗与单独化疗相比的疗效和安全性。研究的主要终点是由盲态独立中心审评委员会(BICR)评估的PFS,次要终点包括总缓解率(ORR)、首次后续治疗后的PFS、至症状进展时间和总生存期(OS)。确认疾病进展后,允许仅接受化疗的患者在二线治疗中接受Rybrevant单药治疗。
结果显示,PAPILLON研究达到其主要终点,与单独化疗相比,接受Rybrevant联合化疗的患者PFS出现具有统计学意义和临床意义的改善。联合疗法的安全性特征与各方案的安全性特征一致。
杨森肿瘤学全球治疗领域负责人Peter Lebowitz博士表示,PAPILLON研究的结果支持Rybrevant联合化疗治疗外显子20插入突变的非小细胞肺癌患者的疗效。Rybrevant是首个获批用于复发/难治性EGFR外显子20插入突变患者的疗法,该人群存在未满足的医疗需求。这项3期研究是Rybrevant多个正在进行的关键项目中的第一个,这些项目旨在评估该产品不同治疗方案用于EGFR突变非小细胞肺癌患者的疗效。
EGFR/c- Met潜在竞争对手
在强生的EGFR/c- Met双抗依托I期临床试验加速活动FDA批准上市的背景下。EGFR/c- Met赛道上阿斯利康另辟蹊径,基于自有的ADC平台正开发一款EGFR/c-Met双靶点ADC药物,采用新型拓扑异构酶1载荷,希望以此解决奥希替尼耐药问题。
据了解,该药在临床验证的 DuetMab 单价双特异性 IgG 平台的基础上构建,并通过专有的拓扑异构酶 1 抑制剂(TOP1i)载荷 AZ14170132 与可裂解 linker 结合。相较于 EGFR,AZD9592 对 c-MET 具有更高的亲和力(>15 倍),这样的设计还能够降低EGFR驱动的正常组织毒性。
根据CDE官网显示,2023年3月9日,阿斯利康 EGFR/c-Met 双靶点 ADC 国内申报临床(受理号:JXSL2300048)。
此外,在国内企业中,还有岸迈生物、贝达药业和瀚森制药3家有EGFR/c-Met双靶点药物的临床布局。
基于岸迈生物的FIT Ig®平台开发的新型双特异性抗体EMB-01, 正在美国和中国同时进行针对非小细胞肺癌和多个胃肠道肿瘤的I/II期临床试验。据悉,2022年6月,EMB-01和泰瑞沙®针对非小细胞肺癌联合用药Ib/II期人体临床研究获得美国FDA批准,旨在评估EMB-01与泰瑞沙®联合用药应用于EGFR突变的非小细胞肺癌患者中的安全性和耐受性,同时会评估EMB-01在联合用药中的药代动力学、免疫原性和抗肿瘤活性。与单抗相比,EMB-01显示出对EGFR和c-Met通路下游信号的更广泛抑制,以及在各种PDX肿瘤模型中更有效和更持久的体内抗肿瘤功效;
2019年1月,贝达药业宣布与Merus公司就MCLA-129项目达成战略合作,Merus公司独家授权许可贝达药业MCLA-129项目在中国的开发和商业化权益。临床前数据显示,在异种移植肿瘤模型中,MCLA-129可以有效治疗TKI耐药的非小细胞肺癌。MCLA-129在设计上有两种相互补充的作用机制:既可以通过阻断信号通路使肿瘤停止生长,还可以通过募集和增强免疫效应细胞来消除肿瘤。2023年5月,MCLA-129联合贝达三代EGFR-TKI甲磺酸贝福替尼胶囊临床试验申请已获得国家药品监督管理局受理,拟用于EGFR外显子19缺失或外显子21(L858R)置换突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)成人患者的治疗;
PM1080(HS-20117)是翰森制药从普米斯生物技术(珠海)有限公司引进的 1 类新药。PM1080是一种EGFR/c-Met双特异性抗体药物,具有能够同时阻断EGFR和c-Met的信号传导,抑制肿瘤生长和存活等作用的治疗潜力。翰森制药引进PM1080,旨在进一步开发其单药或与该公司的三代EGFR-TKI阿美替尼联用的临床价值。2023年7月5日,PM1080首次启动针对晚期恶性实体瘤的临床试验;
值得关注的是,国产靶向EGFR/c-MET的产品中还有嘉和生物旗下的GB263T。目前,GB263T是全球首个EGFR/c-Met/c-Met三特异性抗体,靶向的是EGFR和两个不同c-Met表位。这一设计是为了增强其安全性和有效性。因此,GB263T具有高度差异化的设计,表现出多种作用机制,可同时抑制原发性及继发性EGFR突变及c-Met信号通路。据悉,GB263T似乎能够更有效的阻断EGFR和c-MET的配体诱导磷酸化,并显示出对EGFR和c-Met信号通路更佳的双重抑制。
总的来说,肺癌作为中国地区高发性癌种之一,靶向疗法治疗EGFR 20号外显子插入突变非小细胞肺癌患者,仍有未被满足的临床需求等待着。
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