横跨ASH年会各大分会场！亚盛医药持续提升全球创新价值壁垒|医药经济报

　　12月12日，为期四天的第65届美国血液学会(ASH)年会在美国加利福尼亚州的圣地亚哥正式收官。作为全球血液疾病领域的权威学术盛会，ASH年会上呈现的学术报告代表了血液病领域最重要及前沿的研究成果和临床进展，吸引着全球专家学者的目光。因此，每年ASH年会也成为全球制药企业展现其在血液病领域影响力和话语权的绝佳舞台。

　　在本届ASH年会上，近20家本土药企展示了旗下重磅品种最新的临床研究数据。其中，闪耀登场的亚盛医药毋庸置疑是本届ASH年会上的一大焦点：其第三代BCR-ABL抑制剂奥雷巴替尼(商品名：耐立克)连续六年斩获口头报告殊荣，Bcl-2抑制剂APG-2575治疗多发性骨髓瘤(MM)、急性髓系白血病(AML)的患者数据更是全球首发，让业界见证其持续提升的全球创新价值壁垒。

口头报告“六连冠”彰显耐立克过硬实力

　　作为中国首个且目前唯一获批上市的第三代BCR-ABL抑制剂，耐立克的临床价值已得到业界的广泛认可。随着近期新适应症的批准，能够从耐立克治疗中获益的患者人群正在迅速扩大。针对这一首个实现商业化的核心品种，亚盛医药仍在加速拓展耐立克的临床应用边界，此次入选口头报告的两项研究和入选壁报展示的多项研究便是一次集中展现。

　　此番入选口头报告之一的是一项多中心、随机对照的注册II期研究，旨在评估耐立克对比最佳可用疗法(BAT)在耐药慢性髓细胞白血病慢性期(CML-CP)患者中的疗效与安全性。其中，对照的BAT治疗组包括干扰素、羟基脲、高三尖杉酯碱[HHT]和TKI(伊马替尼、达沙替尼和尼洛替尼)单独或联合使用。

　　临床数据显示，在对于既往TKIs耐药和/或不耐受的CML-CP患者中，与对照BAT治疗组组相比，耐立克治疗组在无事件生存期(EFS)显示了统计学上显著意义的改善，达到了本研究的主要研究终点。与对照的BAT治疗组相比，耐立克治疗组将事件风险降低了60%。耐立克治疗组在第12和24和36个月的EFS分别为59%(95%CI，48-68)、47%(95%CI，36-57)和47%(95%CI，36-57)。在48例BAT组受试者中，35例(73%)在达到主要研究终点后选择转入耐立克治疗组(25/35的患者转组发生在该研究的前3个月)。

　　可以看到，耐立克在耐药CML-CP患者中的疗效数据远高于BAT方案，这也是近期该药在国内获批新适应症的主要依据。在业内看来，耐立克有望突破目前耐药CML-CP的治疗瓶颈，或将开启该治疗领域靶向治疗的新时代。

　　除深耕的CML治疗领域外，耐立克在费城染色体阳性(Ph+)急性淋巴细胞白血病(ALL)患者中也展现出了显著的治疗潜力。今年7月，CDE已批准开展一项耐立克联合化疗对比伊马替尼联合化疗治疗初治Ph+ ALL患者的注册III期研究。而此次耐立克入选本届ASH年会的另一项口头报告为耐立克联合Bcl-2抑制剂维奈克拉和低强度化疗治疗新诊断的Ph+ ALL患者的II期临床试验的早期结果。

　　当前，在Ph+ ALL患者的一线治疗中，化疗仍是TKI药物联用方案中不可或缺的选择，但化疗尤其是强化疗无可避免的副作用始终影响着患者的预后效果，也制约着无法耐受足够强度化疗的患者从TKI靶向疗法中获益。不过，该研究数据显示耐立克有望打破这一困局，用强劲的疗效支撑起Ph+ ALL一线治疗方案中低强度化疗甚至去化疗的情形。

　　数据表明，在耐立克联合维奈克拉和低强度化疗方案下，患者可获得100%的完全缓解/完全缓解伴血液学未完全恢复(CR/CRi)率;在没有强化疗或免疫疗法的情况下，患者在第三个治疗周期结束后的完全分子学反应(CMR)率达到62.2%;且耐受性良好。此外，与强化化疗联合TKI的历史数据相比，该方案中患者的输血需求和感染发生率显著降低。基于这些数据，耐立克有望在Ph+ ALL的去化疗方案中建立起核心的治疗地位。

　　值得注意的是，继去年在ASH年会上口头报告耐立克海外研究的初步数据后，亚盛医药通过有着更大样本量患者的临床试验数据，进一步验证耐立克在全球层面Best-in-class新药的竞争实力。在这次壁报展示中，亚盛医药更新了耐立克治疗难治性CML和Ph+ ALL患者的海外研究的最新数据。

　　疗效数据显示，在50例疗效可评估的CML-CP患者中，56.8%(25/44例)的患者获完全细胞学反应(CCyR);42.9%(21/49例)的患者获MMR。其中，在携带T315I突变的CML-CP患者中，CCyR率和MMR率分别为60.0%(9/15)和43.8%(7/16);而在未携带T315I突变的患者中，这两项数据分别为55.2%(16/29)和42.4%(14/33);在第三代TKI ponatinib耐药的患者中，这两项数据分别为53.3%(8/15)和37.5%(6/16);在变构抑制剂asciminib治疗耐药的患者中，这两项数据分别为42.9%(3/7)和37.5%(3/8)。

　　此外，在13例疗效可评估的进展期Ph+白血病患者中，有23.1%(3/13)达到MMR，其中1例携带T315I突变，另外2例T315I突变阴性，且对ponatinib耐药。在联合治疗队列中，2例Ph+ BCP ALL患者接受了30 mg耐立克QOD与CD19/CD3双特异性抗体(双特异性T细胞衔接器)blinatumomab联合治疗。1个治疗周期后，2例患者均达到CCyR，1例患者微小残留疾病(MRD)转阴。

　　总体来看，耐立克单药或联合blinatumomab治疗在经深度治疗的CML或Ph+ ALL患者中疗效与耐受性俱佳;尤其是在对ponatinib和/或asciminib耐药/不耐受的患者中，耐立克的疗效同样显著;其疗效亦不受T315I突变的影响。在业内看来，耐立克全球层面Best-in-class新药地位得到了进一步巩固，有望为TKI耐药和/或不耐受CML或Ph+ ALL患者提供新的有效治疗方案。

全球首发数据拓展APG-2575市场前景

　　耐立克为亚盛医药在血液病领域建立起了不可撼动的根基，而业界更大的预期则是来自其精心打造的下一款重磅药物APG-2575。凭借药物设计优势和国际化开发策略，APG-2575或将不仅是首个在中国进入临床阶段的、本土研发的Bcl-2抑制剂，也会成为首个在中国甚至全球获批上市的国产Bcl-2选择性抑制剂。在本届ASH年会上，亚盛医药也向业界展示了APG-2575的三项临床研究进展。

　　作为一款新型Bcl-2选择性抑制剂，APG-2575的过往研究已经显示出其在慢性淋巴细胞白血病(CLL)患者中良好的抗白血病活性和耐受性。亚盛医药这次就CLL的壁报则是更新了APG-2575在两个1b/II期研究(APG-2575-CN001 [NCT03913949]和APG-2575-CC101 [NCT04494503])中，CLL患者14个月的长期随访数据。

　　疗效数据显示，CLL患者的ORR为73.3%(33/45);CR/CRi率为24.4%(11/45)，且CR/CRi率随剂量增加呈上升趋势;通过外周血MRD检测的患者中有38.9%(7/18)MRD转阴，通过骨髓MRD检测的患者中有66.7%(4/6)MRD转阴;患者获得首次反应的中位时间(范围)为2.07(1.94-3.94)个月;中位无进展生存期(PFS)为18.53(95% CI, 9.13-24.05)个月;第30个月时的OS率为86.3%(95% CI, 66.1%-94.9%)。

　　值得一提的是，APG-2575在CLL患者中的CR/CRi率，在患者基线人群更差的情况下取得与同类药物相当的上限数据，在回应业界关注的同时进一步佐证其强劲疗效。此外，APG-2575的CR/CRi率还与剂量水平呈正相关趋势，亦凸显出其能够实现每天梯度递增给药的差异化优势。

　　除了披露治疗R/R CLL患者的长期数据外，亚盛医药还首次公布了APG-2575在MM和AML患者中的安全性和疗效数据，引起业界关注。

　　AML不仅是最常见的成人白血病类型之一，也是血液恶性肿瘤领域预后最差的白血病类型。随着近年来新型分子靶向药物尤其是Bcl-2选择性抑制剂的出现，AML的临床治疗模式发生了较大的变革。不过从疗效上来看，目前针对AML的Bcl-2选择性抑制剂联合方案，其复合缓解率(CRc=CR+CRi)仍有较大的提升与优化的空间。

　　而亚盛医药此次展示的APG-2575治疗AML等髓系肿瘤患者的数据再一次体现了该品种在血液恶性肿瘤中强劲的治疗潜力。据悉，这项研究共入组115例患者，包括89例AML患者(64例R/R AML;25例初治老年/不适合标准化疗的AML)，22例骨髓增生异常综合征(MDS)患者(7例R/R MDS;15例初治MDS)，2例混合表型急性白血病(MPAL),1例慢性粒单细胞白血病(CMML)和1例母细胞性浆细胞样树突细胞肿瘤(BPDCN)。

　　这一较大样本量的研究数据显示，在接受APG-2575联合阿扎胞苷(AZA)治疗后疗效可评估的36例R/R AML或髓系肿瘤患者中，ORR达75%，复合缓解率达44.4%;在接受APG-2575联合AZA治疗后疗效可评估的21例老年初治AML患者中，ORR和CRc分别为71.4%和47.6%。而在安全性方面，该研究未报告TLS，低TLS发生率与APG-2575治疗CLL/小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)患者的前期研究一致。

　　业界之所以关注这次数据的原因在于，AML作为全球目前唯一上市Bcl-2选择性抑制维奈克拉的获批适应症之一，也是该药近20亿美元年销售额的主要贡献。这次披露的早期数据，为更具优势的APG-2575带来了更多商业价值的想象空间。

　　再来看APG-2575治疗R/R MM患者的数据。因病理机制的特殊性，MM患者的用药剂量常常高于临床上其他疾病的治疗，特别考验药物的耐受性和安全性，这也是目前已上市Bcl-2选择性抑制存在的最大短板。但亚盛医药此次在ASH年会上展示的APG-2575联合治疗R/R MM等恶性浆细胞疾病患者，展现了非常理想的安全性和疗效数据。

　　数据显示，在接受APG-2575联合泊马度胺+地塞米松治疗的患者中，ORR达66.7%，非常好的部分缓解(VGPR)率达28.6%;在接受APG-2575联合联合达雷木单抗+来那度胺+地塞米松治疗的R/R MM患者中，ORR达100%，VGPR率达50%;而在安全性方面，APG-2575在最高1200mg的剂量给药下，依然耐受良好。

　　不论是卓越的疗效数据，还是在1200mg这样的高剂量用药下一如既往地具备良好耐受，都再次体现出APG-2575这一全球Best-in-class潜力品种广阔而独特的治疗潜力。结合同期开展的各项临床试验，APG-2575的市场前景将愈发明朗和确定。

　　不难发现，中国本土创新药企近年来在国际学术大会上的声音越来越响亮，其自主研发创新实力已然跻身世界顶尖水准。而亚盛医药就是最佳示范，其全球化的创新且高效的临床开发策略，已经让耐立克成为国产创新药物成功商业化的典型案例，而后续的APG-2575等在研管线品种更是有望复制这一成功路径，用数款重磅药物继续支撑起其解决中国乃至全球患者尚未满足临床需求的理想与雄心。
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