近日,国家药品监督管理局药品审评中心公告的信息显示,益方生物申报的KRAS G12C抑制剂格舒瑞昔片(D-1553片,Garsorasib)拟纳入优先审评,拟定适应症为治疗既往经一线系统治疗后疾病进展或不可耐受的、并且经检测确认存在KRAS G12C突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)。
尽管尚未取得监管获批,但益方生物早已开始布局格舒瑞昔的商业化工作。今年8月,益方生物与正大天晴已就格舒瑞昔签署《许可与合作协议》,授予正大天晴在协议期限内拥有格舒瑞昔在中国大陆地区开发、注册、生产和商业化的独家许可权,交易金额为最高不超过5.5亿元的首付款及里程碑款。
而引得正大天晴下场的根本原因在于,目前国内的KRAS G12C抑制剂赛道中,仅有益方生物的格舒瑞昔和信达生物/劲方生物的GFH-925递交了新药上市申请(NDA),二者均有望冲击首款国产KRAS G12C产品的桂冠,牵手益方生物抢占市场空白是其进军KRAS G12C抑制剂领域的最优解。
多适应症开发齐头并进
益方生物继续拉开领先身位
KRAS基因的突变常见于肺癌,尤其是NSCLC,患者占比为20%-40%。在KRAS众多突变类型中,最常见的是发生在密码子12、13和61位的点突变,其中在G蛋白12位密码子上的突变(甘氨酸突变为半胱氨酸),被称为KRAS-G12C突变。当KRAS蛋白发生突变时,其结构和功能发生变化,导致GDP结合能力下降,GTPase活性降低,KRAS-GTP在体内堆积,下游信号通路作为第二信使持续激活,导致癌细胞复制增殖。
很长时间以来,KRAS因为GDP和GTP在皮摩尔水平上具有高亲和力常数,而正常细胞中GTP和GDP的浓度已经满足KRAS的浓度要求,难利以用传统激酶APT竞争性抑制剂的策略开发新药;并且KRAS蛋白表面相对平滑,以“锁钥模型”观点来看,由于蛋白缺乏凹槽,不利于小分子药物结合;加之KRAS蛋白的G结构域高度保守,使得选择性变得困难,从而使通过蛋白质-蛋白质相互作用(PPI)对KRAS进行调节和干预更具有挑战性。基于这些原因,既往研究认为KRAS突变蛋白是“难以成药”的靶点。
但近年来随着美国FDA分别于2021年5月和2022年12月加速批准安进的Sotorasib和Mirati Therapeutics 的Adagrasib两款KRAS G12C抑制剂上市,KRAS G12C靶向治疗迎来前所未有的蓬勃发展。根据智慧芽新药情报库,全球靶向KRAS G12C的在研小分子化药超过60款,其中也包括益方生物开发的格舒瑞昔片。
格舒瑞昔是由益方生物自主研发的一款新型、高效的KRAS G12C抑制剂,可以选择性、且不可逆地结合KRAS G12C突变蛋白,使其处于失活状态,用于治疗带有 KRAS G12C突变的NSCLC、结直肠癌等多种癌症。
公开资料显示,格舒瑞昔是国内首个自主研发并进入临床试验阶段,且国内目前公布的临床数据最多,随访时间最长的的KRAS G12C抑制剂。目前,格舒瑞昔已经在美国、澳大利亚、中国、韩国、中国台湾等多个国家及地区开展了国际多中心临床试验,开发的适应症包括单药、联用FAK抑制剂、联用PD-1抑制剂、联用EGFR单抗等治疗NSCLC、结直肠癌以及多种实体瘤。
2023年4月,格舒瑞昔的最新I期临床研究结果在国际知名的肿瘤学权威期刊《Journal of Thoracic Oncology》上发表。该项研究是在国内开展的多中心、I/II期临床试验,旨在评估格舒瑞昔在KRAS G12C突变的NSCLC患者中的安全性、耐受性、药代动力学和有效性。
数据显示,截至2022年9月12日(数据截止日),该研究共纳入79位NSCLC患者,分别接受600 mg QD、800 mg QD、1200 mg QD、400 mg BID或600 mg BID的格舒瑞昔治疗,II期推荐剂量(RP2D)为600 mg BID。
在74例可评估患者中,30例患者评估为部分缓解(PR),38例为疾病稳定(SD),确认的客观缓解率(ORR)为40.5%(95% Cl: 29.3–52.6),疾病控制率(DCR)为91.9%(95% Cl: 83.2–97.0)。在接受RP2D(600 mg BID)剂量的62例可评估患者中也观察到了类似的疗效,ORR和DCR分别为38.7%和90.3%,显示出了与已在国外获批上市的sotorasib和adagrasib相似的有效性。并且,在早期研究中和患者生存相关的临床终点PFS上,格舒瑞昔表现突出,达到8.2个月,超过了sotorasib和adagrasib报道的6.8和6.5个月的水平。
在安全性数据方面,75例患者中有94.9%报告了治疗相关不良事件,30例(38.0%)报告了3级或4级不良事件。大多数3或4级的不良反应可控可管理,仅有1例患者因为不良事件永久停药。在所有剂量水平下D-1553均表现出了良好的耐受性和安全性。
值得关注的是,格舒瑞昔还展现了治疗NSCLC脑转移患者的潜力,在6例基线稳定的脑转移患者中,ORR和DCR分别为17%和100%。
另一方面,格舒瑞昔在联合抗EGFR单抗西妥昔单抗治疗KRAS G12C突变结直肠癌的临床推进上也展现出了不俗的潜力。今年10月,在马德里召开的2023年欧洲肿瘤学会年会(ESMO)上,格舒瑞昔联合西妥昔单抗在KRAS G12C突变结直肠癌(CRC)患者中的一项II期研究结果成功入选,益方生物还进行了口头报告。
该研究数据截至2023年8月10日,入组了40例KRAS G12C突变CRC患者。中位随访时间为9.1个月。患者中位年龄54岁;37.5%为女性;ECOG PS 评分为0和1的患者分别占27.5%和72.5% ;80.0%的患者既往接受过≥2线系统性治疗的背景下。
在40例患者中,有18例患者部分缓解(PR),20例患者疾病稳定(SD),ORR为45.0% (18/40),疾病控制率(DCR)为95.0% (38/40)。在92.5%的患者中观察到靶病灶缩小。截至数据截止日,21例患者仍在组治疗(其中12例仍处于缓解状态),中位达缓解时间为5.9周(范围:5.0,24.1),中位缓解持续时间(DOR)为8.6个月(95%CI:4.9,NA)。mPFS为7.6个月(95% CI:5.5,10.0)。中位总生存期(OS)尚未达到,预计的9个月OS率为82.4%(95%CI:62.0,92.5)。
此外,在2023年ESMO年会上,益方生物还以壁报的形式,公布了格舒瑞昔在KRAS G12C突变的晚期胰腺癌(PCa)患者中的早期临床研究数据。结果显示,格舒瑞昔单药治疗在KRAS G12C突变的PCa患者中展现出良好的耐受性和临床活性,确认的客观缓解率(ORR)为35.7%(5/14),疾病控制率(DCR)为85.7%(12/14),中位无进展生存期为8.54个月(95%CI, 2.73, NA),展现出了在晚期胰腺癌治疗的临床潜力。
已获批产品前景不明
KRAS市场蛋糕仍待瓜分
基于业内对KRAS G12抑制剂临床治疗前景的判断,在短短几年时间里,数十款KRAS G12抑制剂被推向临床前或临床研究阶段。
但截至目前,全球已经获批上市的KRAS G12抑制剂仅有两款。其中之一便是由Mirati Therapeutics公司研发的Adagrasib,其于2022年被FDA批准上市。作为一款高选择性的G12C抑制剂,Adagrasib具有良好的脑渗透性和长达24小时的半衰期,已经展现出良好的临床安全性和可耐受性。
2021年6月,再鼎医药宣布预付6500万美元、总价3.38亿美元获得在大中华区(中国大陆、香港、澳门和台湾地区)研究、开发、生产及独家商业化adagrasib的权益。根据再鼎医药披露的2023年第三季度财务报告,adagrasib在大中华区进展积极。
今年9月,Mirati Therapeutics在2023年世界肺癌大会(WCLC)上公布了KRYSTAL-1研究的1/1b期队列和2期队列A汇总分析的两年随访数据,该研究针对经治的KRASG12C突变NSCLC患者。在汇总分析中,adagrasib显示出持久的疗效和可控的长期安全性。再鼎医药正在大中华区参与对经治的KRAS G12C突变NSCLC患者进行的Ⅲ期验证性研究KRYSTAL-12。
今年10月,Mirati Therapeutics在2023年ESMO大会上公布了KRYSTAL-7 2期研究的最新结果,该研究评估了adagrasib联合帕博利珠单抗一线治疗携带KRASG12C突变的NSCLC患者。结果表明,adagrasib与免疫检查点抑制剂联合一线治疗NSCLC具有可控的安全性和持久疗效的初步信号。再鼎医药在大中华区参与了该研究。
与adagrasib并称当前KRASG12C抑制剂赛道“双雄”的则是安进的Sotorasib,该产品最先于2021年5月在美国获批。作为全球首创(first-in-class)的KRAS G12C抑制剂,Sotorasib一举打破了KRAS基因“不可成药”的魔咒,首次获批的适应症是用于治疗先前接受过至少一种系统治疗后疾病进展、携带KRAS G12C突变的晚期NSCLC成人患者。针对该适应症的持续批准,将取决于确证性临床试验中对临床益处的验证和描述。
值得关注的是,Sotorasib在美国FDA仍处于加速批准状态,在2023年10月FDA举行的ODAC会议上,专家组以2票赞同,10票反对的结果,认为sotorasib的III期验证临床CodeBreaK 200的PFS结果无法被可靠地解释。Sotorasib的竞争对手Adagrasib也正处于同样尴尬境地,其在2022年12月获得的美国FDA加速批准同样是基于一项单臂实验(KRYSTAL-1),是否可以获得完全批准将取决于III期确证性研究KRYSTAL-12。
有市场观点认为,或是因为目前已经上市的两款KRAS G12C产品的临床表现仍有提升空间,进一步激发了这一赛道相关玩家的竞逐热情,均在试图争取更大的市场蛋糕。
在跨国企业方面,诺华开发的JDQ-443同样是业界关注的焦点,这是一款结构独特的KRAS G12C共价抑制剂。诺华通过一系列的结构创新,使得JDQ-443的化合物亲和力更高的kinact/K1值(该比值表示共价抑制剂键的效力,数值越大效率越高),理论上也拥有更大的疗效潜力,目前已进入III期临床试验。
在本土企业方面,劲方医药与信达生物共同合作开发的GFH-925(IBI-351)是国内首个递交NDA的KRAS G12C产品,也是益方生物格舒瑞昔最大的竞争对手。根据公告,GFH-925这次NDA获得受理并纳入优先审评,是基于GFH-925单药临床II期单臂注册研究(NCT05005234)结果,这项研究在标准治疗失败或不耐受的KRAS G12C突变型晚期NSCLC患者中开展。
结果显示,截至2023年6月13日,该研究共有116名患者入组,未确认的ORR为59.5%,经确认的ORR未46.6%,DCR为90.5%,中位PFS为8.3个月。整体上,虽然和年初AACR上公布的数据相比略有逊色,但这次的数据继续显示出GFH-925令人鼓舞的疗效和可控的安全性。
另外,华健未来的HJ-891、勤浩医药的GH-35、加科思的JAB-21822、泽璟制药的ZG-19018以及君实生物的JS-166均处于临床研发阶段。在业界看来,随着国内大型药企的加入,KRAS G12C抑制剂的临床进展与上市进程将大幅提速,谁将成为首款国产KRAS G12C抑制剂尚未可知。在海外市场已获批产品存在着巨大的不确定性的背景下,守住先发优势的国产KRAS抑制剂或将成为“出海”的重磅产品。
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