由于艾伯维的失败,小细胞肺癌(SCLC)潜力靶点DLL3曾一度遭受冷遇。然而,随着安进在该领域取得的积极进展,DLL3靶点又重新引起了药企的关注。
近日,再鼎医药在Clinicaltrials.gov网站上注册了一项ZL-1310的开放标签、剂量递增、全球多中心Ⅰ期临床试验(NCT06179069),旨在评估该药在SCLC患者的安全性、耐受性和药代动力学。本次研究计划入组140例至少一种铂类化疗方案后进展的复发/难治性(r/r)转移性SCLC受试者,预计2027年完成。
今年4月,再鼎医药和宜联生物宣布达成战略合作和全球独家许可协议。通过本次合作,再鼎医药将宜联生物新一代DLL3 ADC ZL-1310(YL212项目)的全球开发及商业化独家权益收入囊中。根据协议条款,宜联生物将有权获得预付款和基于开发和销售的里程碑付款,以及基于全球年度净销售额的分级特许权使用费和潜在的第三方分许可分成。再鼎医药将负责该药物全球所有的开发和商业化活动。
DLL3是SCLC领域极具潜力的新兴靶点,曾让艾伯维重金押注同靶点ADC Rova-T,最后却因Ⅲ期临床失败而停止开发,令业界唏嘘。但新药研发的过程本就是一场九死一生的冒险,安进和百济神州已经握好了接力棒,将DLL3/CD3双抗Tarlatamab(AMG-75)推到生物制品上市申请(BLA)阶段。而再鼎医药的加入,无疑将给DLL3靶向疗法的开发带来更多可能性。
利用肿瘤微环境突破ADC挑战
Delta样配体蛋白3(DLL3)是一种附着在细胞表面的跨膜蛋白,属于Notch配体家族,可与Notch受体(Notch 1-4)结合而激活Notch通路。作为一种高度保守的细胞信号通路,Notch通路与恶性转化、细胞增殖、周期阻滞和凋亡、上皮向间质转化以及神经内分泌分化抑制有关。多项研究结果提示,在正常组织中很少表达的DLL3却在约85%到94%的SCLC中特异性高表达。
肺癌仍是目前发病率和死亡率最高的恶性肿瘤,这两项数据在过去十年中呈现出了明显的上升趋势。其中,SCLC大约占所有肺癌的14%。长得快,转移早,放化疗敏感,易复发,是NCCN指南对SCLC总结的特点。这些精准的描述,直观地反映出SCLC是临床实践和临床研发中存在着的棘手问题。据统计,全球每年约27万新发SCLC患者,但目前总生存期中位数不足10个月,五年总生存期比例不到3%,临床存在较大未满足需求。
研究已经证实,在SCLC细胞中,DLL3与Notch 1受体结合抑制Notch信号通路,进而下调HES1和HEY1的表达水平,从而促进SCLC的发展;此外,DLL3和Notch 2受体的结合,还可增加CyclinD1和CyclinD3的表达,提示DLL3/Notch2可能通过上调细胞周期蛋白的表达水平来促进SCLC细胞的增殖。
明晰的致病机理为制药企业研制对应的靶向药物提供了重要依据。Rova-T是ADC研发公司Stemcentrx的重要管线,其一端为靶向DLL3的IgG1单抗,另一端偶联了细胞毒药物吡咯并苯二氮卓(PBD),DAR为2,被开发用于治疗包括SCLC在内的多种实体瘤,是全球首个靶向DLL3的ADC候选药物。
2016年4月,基于早期数据的判断,艾伯维以高达58亿美元首付款和40亿美元的里程碑付款,收购了Stemcentrx,将Rova-T加入自身的研发管线。当年在ASCO年会上发布的Ia/b期临床试验数据也确实没让艾伯维失望,0.2-0.4mg/kg的剂量爬坡中试验中PR为25%(15/61),CBR为72%(44/61)。其中DLL3高表达(≥50%)人群的ORR为55%、CBR为91%;在经过三线治疗且伴有DLL3高表达的10例患者中,ORR为70%、CBR为90%。
Rova-T三线治疗的早期数据令人鼓舞,艾伯维随后便全面迅速推进该药的临床试验。可惜的是,Rova-T的二线治疗Ⅲ期试验很快便以失败告终。除了较低的应答率外,Rova-T在延长患者生存方面的表现,比对照的传统化疗药物拓扑替康还要差。此外,Rova-T在一线化疗后作为维持治疗的Ⅲ期试验中同样遗憾折戟。基于此,艾伯维在2018年停止了该药物的继续开发。
先行者艾伯维的失败,并没有让DLL3靶向疗法的研发陷入停滞,再鼎医药和宜联生物共同打造的ZL-1310有望重振DLL3 ADC赛道。据悉,ZL-1310是基于宜联生物具有自主知识产权的TMALIN®平台所开发的新一代以DLL3 ADC产品。TMALIN®平台为新型ADC平台技术,其特点为利用肿瘤微环境来克服当前ADC药物所面临的挑战。通过使用宜联生物的TAMLIN®技术,ZL-1310已展现出令人鼓舞的临床前数据。
随着再鼎医药的入局,ZL-1310有望被快速推进至临床阶段,给历尽曲折的DLL3 ADC带来更多信心。根据今年披露的第三季度财报,再鼎医药明确将于2024年第一季度启动ZL-1310用于治疗含铂化疗方案治疗后出现进展的二线及以上复发和难治性SCLC的全球Ⅰ期研究。
DLL3靶向疗法赛道快速升温
DLL3靶向疗法能够重新进入业界的视野,很大的一部分原因在于安进开发的靶向DLL3和CD3的双特异性T细胞衔接器(BiTE)类药物Tarlatamab(AMG-757)势如破竹的临床进展。
Tarlatamab是一款半衰期延长的BiTE药物,能够通过同时结合肿瘤细胞上的DLL3和T细胞上的CD3,将T细胞募集到SCLC细胞附近,激活T细胞杀伤肿瘤细胞,促进肿瘤的消退。值得一提的是,百济神州拥有该在研药物在中国的商业化权益。
今年1月,安进和百济神州发表了Tarlatamab治疗复发SCLC的I期临床结果,展现了很好的初步疗效。中位随访时间8.7个月,主要终点为DLT、AE和TEAE。具体来看,在重度预处理的SCLC患者(n=106)中,确认ORR为23%,疾病控制率超一半(51%)。中位PFS为3.7个月,中位DOR为12.3个月,最长14.9个月,中位OS为13.2个月。
今年12月,在新加坡举办的2023年欧洲肿瘤内科学会亚洲年会(ESMO Asia)上,安进和百济神州也报道了Tarlatamab的Ⅱ期DeLLphi-301研究结果(508MO),该研究评估了Tarlatamab在既往经治的SCLC患者中的疗效和安全性。
数据显示,在ITT人群中,Tarlatamab 10mg剂量下的ORR为40%,DCR为70%,58%的患者DOR≥6个月;100mg剂量下的ORR为32%,DCR为63%,61%的患者DOR≥6个月。可以看到,无论患者DLL3表达与否,包括没有可评估肿瘤组织的患者,都观察到疗效。Tarlatamab起效迅速且疗效持久,中位起效时间仅为1.4个月,中位DOR尚未达到。
此外,所有预设亚组均观察到客观缓解,包括亚裔患者。亚裔患者中,Tarlatamab 10mg剂量下的ORR为46.3%,100mg剂量下的ORR为25.0%。Tarlatamab 10mg剂量下的中位PFS更长,为4.9个月,而100mg剂量下的中位PFS为3.9个月,6个月PFS率分别为40.4%和34.1%。OS数据目前尚未成熟,Tarlatamab 10mg剂量下57%的患者和100mg剂量下51%的患者仍然存活,6个月OS率分别为73.4%和71.4%。
日前,基于DeLLphi-301研究结果,美国FDA已接受Tarlatamab的BLA,拟适应症为在治疗铂类化疗期间或之后疾病进展的晚期SCLC成年患者。如果获得批准,Tarlatamab将成为首个用于治疗实体肿瘤的BiTE疗法。该申请已被授予优先审评资格,PDUFA目标日期为2024年6月12日。
与安进和百济神州一同扎进DLL3/CD3 BiTE药物赛道的,还有勃林格殷格翰。在今年的ASCO年会上,勃林格殷格翰公布了DLL3/CD3 BiTE药物BI 764532的1438.1临床研究(NCT04429087)进展。这是一项正在进行的Ⅰ期首次人体、开放标签、剂量递增的临床试验,用于治疗局部晚期/转移性DLL3表达阳性的SCLC、NEC或任何其他来源的小细胞癌(归类为NEC)或大细胞神经内分泌癌(LCNEC)的成人患者。
疗效数据显示,在所有接受BI 764532的受试者中,客观缓解率(ORR)为18%,疾病控制率(DCR)为41%。在接受≥90μg/kg BI 764532 治疗的受试者中,总体ORR为25%,其中SCLC受试者ORR 26%,epNEC 受试者ORR 19%,LCNEC受试者的ORR为60%。值得一提的是,在所有接受≥90μg/kg BI 764532的受试者中,均观察到了肿瘤的缩小。反应持续时间久,中位持续时间(DoR)未达到。
除了双抗药物,本土创新药企也发起了靶向DLL3的三抗药物和CAR-T药物的早期研发挑战。
今年4月,泽璟制药在研药物ZG006的临床试验申请获美国FDA批准,拟开发用于治疗SCLC和其它实体瘤。作为一款三特异性抗体药物,ZG006针对CD3及两个不同DLL3表位,其中抗DLL3端与肿瘤细胞表面不同DLL3表位相结合,抗CD3端结合T细胞。通过衔接肿瘤细胞和T细胞,ZG006将T细胞拉近肿瘤细胞,从而利用T细胞特异性杀伤肿瘤细胞。ZG006是全球首款针对DLL3表达肿瘤的三特异性抗体,具有First-in-Class的潜力。
今年11月,传奇生物就特定靶向DLL3的CAR-T疗法与诺华达成独家全球许可协议。据悉,传奇生物此次交易旨在利用诺华下一代T-Charge™ CAR-T细胞治疗平台,推进传奇生物的自体CAR-T细胞疗法候选药物LB2102和其他靶向(DLL3)的潜在CAR-T细胞疗法。传奇生物将获得1亿美元的预付款,并将有资格获得潜在的里程碑付款以及净销售额的分级特许权使用费。LB2102是一款靶向DLL3双表位的CAR-T 疗法,可利用“武装”CAR-T技术克服肿瘤微环境的抑制因素。
业界可以敏锐感受到,今年以来,DLL3靶向疗法的赛道正在快速升温,跨国药企和创新药企的相继入局,足以说明其对该靶点拥有较高的期待。但新兴靶点的发展定然不会是一蹴而就的,艾伯维踩过的坑,安进的接力前行,都将成为后来者借鉴的宝贵经验。
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